原辅料关联审评方案正式出台，国家筹建专业化药品检查员队伍， 印度西普拉进军中国高端呼吸系统药物市场......
2019/7/23 17:31:51长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中国医药行业政策
★ 国家药监局发文进一步完善原辅包关联审评审批
7月16日，国家药监局发布《进一步完善药品关联审评审批和监管工作有关事宜的公告》，自2019年8月15日起实施。从2017年起，我国已开始原辅包材与制剂一并审评审批，此文件则正式确认原辅包的注册从单独审评审批(批准文号管理)改革为备案管理，与药品关联审评审批的模式。关联审批适用于在我国境内研制、生产、进口和使用的原辅包。附件显示已在食品、药品中长期使用且安全性得到证明的部分药辅可不按照2017年146号公告要求进行登记。文件规定当原辅包发生变更时登记人应主动开展研究，并及时通知相关制剂生产企业(药品上市许可持有人)，并及时更新登记资料，并在年报中体现。被通知方则应及时评估或研究变更对制剂质量的影响，如有影响，则应报补充申请。文件在附件中给出了辅料、包材登记资料要求，及原辅包年报基本要求。关联审批及仿制药一致性评价的推进使制剂企业更愿意与质量和技术过硬的辅料供应商合作，将对行业产生积极影响。
★ 安徽正式发布高值耗材带量采购文件
7月16日，安徽省医保局、卫健委、财政厅和药监局联合印发《安徽省省属公立医疗机构高值医用耗材集中带量采购谈判议价(试点)实施方案》。采购标的为骨科植入(脊柱)类和眼科(人工晶体)类高值医用耗材。此次采购量分别为2018年度省属公立医疗机构相应品类采购量70%和90%。参加企业为经国家药监部门批准、在中国大陆地区销售的、安徽省药采平台集中采购目录内高值医用耗材的生产企业(进口耗材全国总代理视为生产企业)。耗材入围价由安徽省医保局抽取的专家论证议定，参考2016年以来全国省级中标价或挂网限价的最低价，省属公立医疗机构2018年度实际采购价的中位数价、平均价、最低价及“两票制”的第一票价格。省属公立医疗机构与供货企业签订带量购销合同，在90天内支付货款，严禁二次议价，零差价销售，优先采用，确保1年内完成谈判议价的采购量。节约资金的50%用于降低耗材医保支付标准，减少医保基金支出，减轻患者负担，其余用于激励省属公立医疗机构。
★ 国家筹建专业化药品检查员队伍，将对行业洞若观火
7月18日，国务院办公厅印发《关于建立职业化专业化药品检查员队伍的意见》。随着药监局飞行检查的常态化和药品全生命周期管理，建立药品检查员队伍的必要性日渐凸显。《意见》正是顺应此需求，以进一步完善药品监管体制机制。职业化专业化药品(含医疗器械、化妆品)检查员是指经药品监管部门认定，依法对管理相对人从事药品研制、生产等场所、活动进行合规确认和风险研判的人员。国务院药监部门注重研发过程现场检查，以及非临床研究与临床试验质量管理规范执行情况；省级药品监管部门主要承担生产过程现场检查。计划到2020年底，两级药监部门基本完成检查员队伍制度体系建设。在此基础上，再用三到五年时间，构建起基本满足药监要求的检查员队伍体系，以专职检查员为主体、兼职检查员为补充。《意见》提出了五方面政策措施：完善药品检查体制机制；落实检查员配置；加强检查员队伍管理；不断提升检查员能力素质；建立激励约束机制。
药企间合作并购
★ 吉利德以50亿美元前期付款扩展与Galapagos的合作
7月15日，吉利德(Gilead)宣布与比利时生物技术公司Galapagos达成了一项长达10年的全球研发合作协议。前者将向后者支付39.5亿美元的预付款，并将对其进行11亿美元的股权投资。吉利德将获得Galapagos当前和未来所有临床阶段项目在欧洲之外进行开发和推广的独家权益，包括6个临床阶段在研疗法，20多个临床前在研化合物，以及一个药物发现平台。该平台使用腺相关病毒(AAV)对与疾病相关的人类原代细胞中最多编码6000多种蛋白的mRNA进行RNAi敲低，通过高通量筛选发现在类风湿性关节炎(RA)，炎症性肠病和纤维化等疾病中起关键作用的药物靶点。此前双方联合开发了高度选择性的JAK1抑制剂filgotinib，正在对多个炎性和自身免疫疾病进行临床研究，包括RA，克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎等，并预计在2019年内递交治疗RA的上市申请。Galapagos的首创在研候选药物包括自分泌运动因子抑制剂GLPG1690和软骨降解酶ADAMTS-5抑制剂GLPG1972，分别在治疗特发性肺纤维化(IPF)的3期试验和骨性关节炎2b期试验中取得了积极的顶线结果。
★ 印度西普拉与创诺合资开拓中国高端呼吸系统药物市场
7月16日，印度仿制药企业Cipla(西普拉)与江苏创诺(上海创诺子公司)签订合作协议，共同注资3000万美元在中国成立合资公司，持股比例分别为80%和20%。合资公司将专注于呼吸类制剂产品的开发生产销售等。西普拉是印度第一大呼吸道药物生产商，2018年占据21.8%的市场总额，吸入剂则占相应市场份额67.4%。西普拉丰富的呼吸系统产品组合包括治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)的仿制药布地奈德，沙美特罗/氟替卡松DPI(干粉吸入剂)，福莫特罗/布地奈德DPI，噻托溴铵/福莫特罗，以及新型药物递送系统，如世界上第一个用于COPD的三合一药物吸入器。该公司还拥有其他呼吸系统疾病药物，如治疗特发性肺纤维化、过敏性鼻炎和呼吸道感染的抗生素。该公司2018年的销售额约为23.7亿美元。中国普通仿制药市场由带量采购带入成本竞争阶段，对国外药企已经不太具备吸引力，而进入高端吸入制剂市场是个较好的选择，比如沙美特罗替卡松粉吸入剂仅有正大天晴在今年7月发补，预计2021年获批上市。
★ 和誉医药与美国X4制药公司就全新CXCR4拮抗剂mavorixafor达成独家合作协议
7月16日，上海和誉生物医药科技(Abbisko Therapeutics)与美国X4制药公司(X4 Pharmaceuticals)宣布，就一款处于临床阶段的fist-in-class口服CXCR4拮抗剂mavorixafor(X4P-001)在大中华地区的开发与商业化达成独家合作协议。和誉获得mavorixafor 在大中华地区的商业化权益，并将主导多个肿瘤适应症的临床与商业开发，启动多项mavorixofor与肿瘤免疫抑制剂或其它药物联合治疗的临床研究。Mavorixafor是一款全球领先的首创(first-in-class)口服CXCR4拮抗剂，在WHIM综合症临床II期试验(NCT03005327)中获得成功，于2018年被FDA授予孤儿药资格，并已启动临床III期试验(NCT03995108)。WHIM综合征是一种常染色体显性遗传病，表现为疣、低丙种球蛋白血症、感染及无效生成性慢性粒细胞缺乏的四联症。突变的CXCR4不能脱敏内化，导致外周血粒细胞减少和成熟粒细胞存留在骨髓而凋亡。Mavorixofor通过阻止CXCL12配体和CXCR4结合，使变异CXCR4传导的信号正常化。此外，X4在多项关于黑色素瘤、肾细胞癌的临床I/II期试验中(NCT02823405, NCT02923531, NCT02667886)，观察到单药及与Keytruda(可瑞达)、Opdivo(欧狄沃)或axitinib(阿西替尼)联用时良好的安全性及药效。
中国仿制药动态
★ 重庆华邦首仿利奈唑胺片获批，视同过评
7月15日，华邦健康发布公告称，全资子公司重庆华邦制药的抗生素利奈唑胺片(0.6g)获国家药监局签发药品注册批件，成为该品种国内首家获批企业。华邦的原6类化药上市申请(CYHS1790010)于2017年2月获承办，后以专利到期前1年的药品生产申请被纳入优先审评。上市目录集显示为按化药新注册分类获批，应是提交了补充材料。利奈唑胺是一种恶唑烷酮类抗生素，主要用于治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。该药由辉瑞子公司法玛西亚普强(Pharmacia & Upjohn)研发，于2000年4月在美国获批上市，2006年9月在中国获批，商品名为斯沃(Zyvox)。利奈唑胺片为国家医保目录乙类药品。根据PDB数据，利奈唑胺片2018年国内销售总额约为1.1亿元。此外，华邦制药的利奈唑胺注射液于2018年12月以原6类化药获批，未过评。西南药业的注射液于2019年7月也以原6类化药获批。
★ 康弘药业阿立哌唑口服溶液获批上市，国内首家
7月16日，康弘药业发布公告称近日收到国家药监局签发的关于阿立哌唑口服溶液(50ml:50mg)的《药品注册批件》，为国内首家。上市申请(CYHS1700302)于2018年1月获CDE承办，注册分类为3类化药(原研尚未在国内上市的仿制药)，康弘药业为上市许可持有人(MAH)，国药集团宜宾制药为受托生产企业。阿立哌唑由日本大冢(Otsuka)与施贵宝合作开发，首先于2002年11月获美国FDA批准，2006年获批中国进口，商品名安律凡(Abilify)，但成都康弘和上海中西已抢先上市原3.1类仿制药。阿立哌唑为新一代抗精神病药物，具有副作用小、疗效显著、复发率低等优点，适用于精神分裂症患者的长期维持治疗。与片剂相比，口服溶液的相对优势在于低剂量或调整剂量更为方便，具有提高患者顺应性、解决吞咽困难等优点。关于阿立哌唑口崩片，康弘药业已过评，齐鲁的3类上市申请在审评审批中。关于阿立哌唑片，上药中西的的一致性评价补充申请、浙江华海的4类上市申请、广东东阳光的4类仿制上市申请都在审评审批中。
★ 亚宝药业索拉非尼片仿制药上市申请获美国FDA暂时批准
7月16日, 亚宝药业发布公告，称全资子公司亚宝生物提交的索拉非尼片(200mg)的美国仿制药上市申请(ANDA号209050)已获暂时批准(指FDA已经完成仿制药的所有审评要求，但由于专利权或专卖权未到期而给予的一种批准形式)。索拉非尼属于一种口服多靶点、多激酶抑制剂，主要用于不能手术的晚期肾细胞癌(RCC)、无法手术或远处转移的原发肝细胞癌、局部晚期或转移性放射性碘(RAI)难治性分化型甲状腺癌的治疗。索拉非尼片原研为拜耳(Bayer)，2005年在美国获批，2006年在中国获批，商品名多吉美，2017年纳入国家医保目录。据IQVIA数据, 索拉非尼片2018年全球销售额约5.28亿美元，中国销售额约6817万美元。截至目前，亚宝在该产品研发项目上已投入研发费用约1380万元人民币。国内RCC已上市的一线疗法除索拉非尼还有舒尼替尼、培唑帕尼，二线疗法有阿西替尼、依维莫司。索拉非尼在国内有22家企业申报的31个申请，其中29条获批临床，江西山香、重庆药友的4类上市申请在2018年获得受理。
中国新药动态
★ 亚盛医药血液肿瘤创新药APG-2575中国I期临床完成首例患者给药
7月15日，亚盛医药(Ascentage Pharma)宣布在中国启动创新药APG-2575用于治疗血液恶性肿瘤的I期临床试验(NCT03913949; CTR20190467)，并已完成首例患者给药。此前，亚盛医药已在美国、澳大利亚启动该药物的多中心、剂量递增的单药I期临床试验(NCT03537482)，安全性良好，并对复发/难治的慢性淋巴细胞白血病患者具有初步疗效。APG-2575是首个进入临床的国产Bcl-2选择性小分子抑制剂，通过选择性抑制Bcl-2来恢复肿瘤细胞程序性死亡机制，拟用于治疗多种血液恶性肿瘤。Bcl-2家族蛋白通过与促凋亡蛋白BIM、BAD等形成二聚体以及自身二聚，在细胞凋亡的调控中发挥重要作用，但以之为靶点的药物研发较难，仅有Venclexta在2016年4月成功上市。此次在中国的这项单臂、开放、非随机I期临床试验旨在评估APG-2575在血液系统恶性肿瘤患者(n=50-80)的安全性和耐受性，确定最大耐受剂量或II期推荐剂量。该项临床研究的适应证人群包括慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤。目前已在中国医学科学院血液病医院完成首例受试者给药，第一个剂量爬坡正在进行中。
★ 海和生物希明替康神经内分泌癌II期临床试验近日完成首例受试者给药
7月19日，海和生物宣布其研发的创新药希明替康(simmitecan, LP)和5-FU/LV(5-氟尿嘧啶/亚叶酸钙)方案联合特瑞普利单抗治疗晚期复发或转移性神经内分泌癌(NEC)的Ⅱ/III期临床研究(NCT03992911)，近日完成首例受试者给药。该研究中的II期阶段确认联合疗法的推荐剂量，评估抗肿瘤活性及PK参数，北大肿瘤医院副院长沈琳教授为本研究PI。NEC是一种侵袭性的、生长迅速的肿瘤，通常不分泌激素或产生激素综合征，起源于全身各脏器神经内分泌系统，发病部位常为胃肠道、胰腺和肺。NEC恶性程度高，预后差，中位生存时间约为10个月。NEC一线化疗难以维持较长时间，1年内复发或进展的患者，如不治疗总生存期仅2-3个月。针对一线治疗后复发或进展，目前尚无标准治疗方案。希明替康是海和生物与中科院上海药物研究所合作研发的拓扑异构酶I抑制剂，属Ⅱ代喜树碱类化合物。针对晚期实体瘤的临床I期试验(NCT01832298; NCT02870036)结果显示该药安全性耐受性良好，未见严重迟发性腹泻反应，且对伊立替康耐药病人有一定疗效。
★ 恒瑞抗痛风新药SHR4640片进入中国III期临床
7月19日，恒瑞在研新药尿酸盐重吸收转运子1(URAT1)选择性抑制剂SHR4640片即将进入Ⅲ期临床(SHR4640-301)，该药物是恒瑞医药自主创新的原1.1类抗痛风药物，拟用于高尿酸血症和痛风的治疗。此项此多中心、随机、双盲、阳性药和安慰剂平行对照研究主要目的为评价原发性痛风伴高尿酸血症受试者(n=880)中，不同剂量SHR4640治疗下血清尿酸的达标率。国内痛风治疗多采用抗炎药物，仅能缓解症状，而不能根治。当前痛风治疗药物领域的研究通常基于肾小管对尿酸重吸收的代谢步骤，从促进尿酸排出和抑制尿酸生成两方面入手。其中，通过抑制URAT1促进尿酸的排泄是目前的热点研究领域。SHR4640片是目前这一领域国内研发进度最快的药物。目前国内在研的URAT1抑制剂还有益方生物的D-0120片(Ib/IIa期)，上海璎黎药业的YL-90148片(I期)，成都海创药业的口服HP501缓释片(I期)等。全球首个上市的URAT1抑制剂是阿斯利康研发的雷西纳德(lesinurad)，但带有FDA的肾衰黑框警告，患者无法长期使用，目前仅获批了联合用药疗法。
国外药物研发动态
★ 安斯泰来ADC药物enfortumab vedotin革新尿路上皮癌疗法
7月16日，安斯泰来(Astellas)和Seattle Genetics共同宣布，已向美国FDA递交了双方共同开发的抗体偶联药物(ADC)enfortumab vedotin(ASG-22ME)的生物制剂许可申请(BLA)，并寻求获得加速批准。此ADC用于治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌(urothelial cancer, UC)患者，他们已经接受过PD-(L)1抑制剂的治疗，和在新辅助/辅助情况下的铂基化疗。该ADC由抗Nectin-4单克隆抗体与微管破坏剂MMAE，使用了Seattle Genetics公司独有的抗体偶联技术连接组成。Nectin-4是在多种实体瘤表面表达的细胞粘附分子，在尿路上皮癌中高度表达，是安斯泰来公司发现的ADC靶点。此ADC已经获得FDA授予的突破性疗法认定。该BLA申请是基于名为EV-201的关键性II期临床试验第一队列患者的试验结果。接受治疗的125名患者中包括对PD-1/L1抑制剂没有反应的患者和已经接受过3次以上前期治疗的患者。试验结果表明，ADC在患者中达到44%的客观缓解率，缓解持续时间达到7.6个月。中位总生存期为11.7个月，中位无进展生存期为5.8个月。双方同时在进行一项全球性随机3期临床试验(EV-301)，用于支持全球性注册。
★ 默沙东针对耐药菌抗生素组合Recarbrio获FDA批准
7月17日，美国FDA批准默沙东(MSD)开发的创新抗生素组合Recarbrio上市，治疗由特定敏感革兰氏阴性菌导致的复杂性尿路感染(cUTI)和复杂性腹腔内感染(cIAI)。该产品由relebactam, imipenem(亚胺培南)和cilastatin(西拉司丁)组成，其中R是一款创新二氮杂双环辛烷β-内酰胺酶抑制剂，亚胺培南是一款已获批的碳青霉烯类抗菌药物，脱氢肽酶I抑制剂西拉司丁可防止亚胺培南被肾脏分解。此批准是基于亚胺培南-西拉司丁组合治疗cUTI和cIAI的疗效和安全性结果，以及relebactam在体外研究和动物感染模型中的研究结果。Recarbrio曾被FDA授予合格传染病产品(QIDP)资格、快速通道资格。根据世卫组织(WHO)估计，每年有近70万人死于耐药细菌感染。革兰氏阴性菌对β-内酰胺类抗生素产生耐药性的主要机制是可破坏内酰胺环，使药物失活的β-内酰胺酶。解决方法之一是开发能够抵抗β-内酰胺酶的新一代β-内酰胺类抗生素；或开发抑制β-内酰胺酶活性的抑制剂，联用以保护β-内酰胺类抗生素。
★ 全球首个持续释放可降解植入物，艾尔建青光眼新药bimatoprost SR申请上市
7月17日，艾尔建(Allergan)宣布FDA已受理比马前列素缓释剂(bimatoprost SR)的新药上市申请。该药如获批，将成为一款首创的(first-in-class)、持续释放的、生物可降解植入物，可用于降低原发性开角型青光眼或眼高压患者降低眼内压。FDA预计在2020年上半年做出审查决定。此申请基于III期研究ARTEMIS的积极数据，该药在为期12周的主要疗效期内将眼内压(IOP)降低了30%，达到了与阳性对照timolol(噻吗洛尔)非劣效性的预定标准。研究入组1122例受试者，评估了bimatoprost SR相对于对照药在开角型青光眼或眼高压患者中的疗效和安全性。使用该药3次后，超过80%的患者仍然无需治疗，并且至少12个月内不需要额外治疗来维持IOP控制。大多数患者对bimatoprost SR有良好的耐受性。2018年，全球有近1.3亿人患有青光眼，到2023年预计达到1.48亿。进行性疾病青光眼的特点是IOP升高，而不受控的升高会导致视神经损伤和视力丧失。降低已升高的IOP是唯一被证实的减缓青光眼进展和视力丧失的方法。滴眼液是青光眼的标准一线治疗方法，但患者依从性普遍较低。
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