仿制药一致性评价系列研究报告之五：仿制药企业发展战略
2019/8/2 22:47:42Alex 中睿医药评论
目 录
1过评一致性评价后市场格局
1.1行业集中度逐步提高
1.1.1门槛提高和市场独占加速行业集中度的提高
1.1.2未过评仿制药取消挂网资格
1.1.3未过评仿制药市场份额逐步萎缩
1.1.4亏损企业数量和金额可能会进一步提高
1.2仿制药销售金额占比呈现下降趋势
1.3仿制药竞争壁垒分析
2国家政策预判
2.1全面推行带量采购制度
2.2专利挑战和首仿药独占期制度
3仿制药企业未来发展战略
3.1定位清晰，注重研发投入
3.1.1行业研发投入情况
3.1.2鼓励创新政策梳理
3.1.3典型企业研究
3.2专利挑战，布局首仿药
3.2.1专利挑战制度简介
3.2.2信立泰专利挑战案例
3.3布局高端仿制药和生物类似药
3.3.1高门槛和高临床价值产生高利润
3.3.2高门槛和高临床价值产生高利润
3.4仿创结合，培育创新药
1过评一致性评价后市场格局
1.1行业集中度逐步提高
1.1.1门槛提高和市场独占加速行业集中度的提高
目前，我国化药企业中95%以上是仿制药企，其中仅少数企业正处于从仿制到创新的转型阶段，行业集中度非常低，前十家制药企业的市场份额约15%左右，与国际平均水平40%和美国50%的集中度相比，提升空间较大。另外，从上市公司角度而言，化药上市公司的数量约为90家左右，是医药行业上市公司数量最多的细分行业，占比为31%。
目前，仿制药一致性评价正加速推进，医保局主导的“4+7带量采购”以及未来的医保支付标准等政策，有望加速行业出清，并对行业研发、销售及运营产生重大影响。从当前一致性评价进度来看，华海、恒瑞、正大天晴、石药集团等上市药企通过的品种量较多，仿制药企之间在品种质量和上市速度等方面逐渐形成差距，将加速中小仿制药企业的淘汰。
从经济学角度来看，行业集中度的提高有利于提高行业中企业的平均利润，一些企业实证也验证了这种推测，如国际仿制药龙头TEVA和MYLAN的2018年Q3的毛利率分别为45%和36%，销售费用率分别为16%和22%；同期，我国仿制药代表性企业正大天晴和石药集团毛利率分别为80%和65%，销售费用率分别为40%和35%。由此可以预见，未来我国仿制药企行业集中度提高，会实现毛利率和销售费用率的双重下降。同时，企业将更多的精力投入产品研发和仿制，快速仿创能力和精准产品管线是未来竞争的关键。
1.1.2未过评仿制药取消挂网资格
近日，江西省医药采购服务平台连发两则通告，由于部分产品通过一致性评价的已经集齐3家，有6家企业的6个产品被暂停挂网、不允许参加网上采购。先后暂停了山东仙河药业的“蒙脱石散3g”，安徽贝克生物的“富马酸替诺福韦二吡呋酯片300mg”，康普药业股份、浙江京新药业股份有限公司、辅仁药业集团有限公司、北京红林制药有限公司的“苯磺酸氨氯地平片5mg”的网上采购资格。
8月22日，浙江省卫计委发布《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的实施意见》的征求意见稿。其中明确提出，同品种药品，通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，未通过一致性评价的在线交易产品原则上暂停交易资格。
除了浙江，截至目前，广西、福建、天津、河北、吉林、辽宁、陕西、甘肃等多省市也已发文对上述要求进行明确规定。估计全国各省政策很快会跟上，相关企业的产品，丢失的将不只是一两个省的医院市场，更大概率是全国市场，甚至是全国各个终端的市场。
1.1.3未过评仿制药市场份额逐步萎缩
一致性评价集满三家受影响的品种分为以下三种情况：
根据要求，同品种药品通过一致性评价的生产企业达到3家以上的，在药品集中采购等方面不再选用未通过一致性评价的品种。由此可见，未通过品种会逐渐被驱逐出市场。国家出台多项政策为促进质量和疗效一致的仿制药与原研药平等竞争，打破专利原研药对药品市场的高价垄断。截至目前，已有20多个省市出台相关配套政策，确保通过一致性评价的药品进入挂网采购目录，加速仿制药替代原研药。同时，仿制药一致性评价标识的使用，让居民或患者在选择药物时，信息更加对称，在市场需求驱动下，过一致性评价品种将会被多渠道推广，未过评药品的市场份额将进一步压缩。
目前，过评集满三家的品种涉及抗感染药物头孢呋辛酯片0.25g，消化系统用药蒙脱石散3g和心血管系统用药苯磺酸氨氯地平片5mg。其中，对于蒙脱石散3g和苯磺酸氨氯地平片5mg，过一致性评价且原先市场份额较低的企业，有望借助“东风”趁势而上。头孢呋辛酯片0.25g未过一致性评价企业已出现份额下滑趋势。
(1)苯磺酸氨氯地平片市场格局分析
苯磺酸氨氯地平片现有国产批准文号65个，一致性评价289目录中要求在2018年完成的规格是5mg，共计59家企业需要进行一致性评价。苯磺酸氨氯地平在降压药市场具有重要的市场地位。
据IMS数据(全国百床以上医院)统计，2018年H1全国苯磺酸氨氯地平片5mg市场规模为12.9亿元，原研厂家辉瑞2018年H1市场份额为71.1%，华润赛科药业占比为8.1%、扬子江药业占比为5.1%，具体数据如图1-1所示。
图1-1 2015-2018年苯磺酸氨氯地平片市场份额
目前市场上产生销售的企业共50家，其中华润赛科药业、扬子江药业、江苏黄河药业率先通过一致性评价。江苏黄河药业目前市场占有率较低，后期借助一致性评价有望逆袭，销量大增。
(2)头孢呋辛酯片市场格局分析
据IMS数据(全国百床以上医院)统计，2018年H1全国头孢呋辛酯片0.25g市场规模为1亿元，原研厂家葛兰素2018年H1市场份额为23.5%，国药集团致君(深圳)制药占比32.2%、苏州中化药品工业有限公司占比25%、联邦制药占比5.3%，具体数据见图1-2所示。
图1-2 2015-2018年头孢呋辛酯片市场份额
目前，国药集团致君(深圳)制药、成都倍特药业和珠海联邦率先通过一致性评价。苏州中化药品工业有限公司的市场占比已出现下降趋势。
(3)蒙脱石散市场格局分析
据IMS数据(全国百床以上医院)统计，2018年H1全国蒙脱石散3g市场规模为6630万元，原研厂家益普生2018年H1市场份额为70.8%，扬子江药业占比为5.1%、先声药业占比为5.1%，具体数据如图1-3所示。
图1-3 2015-2018年蒙脱石散市场份额
目前，市场上正在销售的企业共21家，其中先声药业、扬子江药业集团、四川维奥制药率先通过一致性评价。四川维奥制药目前市场占有率较低，只有0.1%，后期借助一致性评价有望逆袭，销量大增。
1.1.4亏损企业数量和金额可能会进一步提高
据前瞻产业研究院发布的《医药行业市场前瞻与投资战略规划分析报告》数据显示，截止2018年2月底，我国医药行业规模以上企业数量达到7483家，其中亏损企业数量1437家，亏损面19.2%，较上个月增长8.7个百分点，2018年前两个月医药行业亏损总额33.3亿元，同比增长9.2%。具体数据如图2-4所示。
图1-4 2017-2018年各月份亏损企业增速及亏损金额
1.2仿制药销售金额占比呈现下降趋势
德国是最早发展仿制药替代原研的国家，早在1993年，德国政府大力消减医疗支出，鼓励医生尽量开具仿制药处方。由于仿制药低价竞争优势，导致德国制药企业营收水平呈现下降趋势，如拜耳国内药品营收下降达20%。在很长一段时间内，德国是仿制药处方比例最高的国家之一，也是仿制药价格最低的国家之一，一度被其它国家视为仿制药成功替代原研的“标竿”。在德国之后，促进仿制药替代原研较为成功的国家是美国，2010年前后，美国的仿制药处方比例超越了德国，成为仿制药处方比例最高的国家，2017年达到了90%，具体数据如图1-5所示。
图1-5 欧美日及中国处方量占比及销售额占比情况
美国仿制药大幅度节省药费，在美国逐渐受到欢迎，而政府及私人部门出于减缓医疗支出增长的目的也推崇仿制药。数据显示，在美国医药市场，仿制药占处方药量的比例从2009 年代早期的66%增至2017年的86%，虽然金额上只有13%(相对于专利药，仿制药价格很低)，但处方量无疑占据主流，具体数据见图1-6、1-7所示。
图1-6 各类药物处方金额占比
图1-7 各类药物处方量占比
低价仿制药为美国节约了巨大的医疗卫生支出，据统计，过去十年共节省了16700亿美元，其中2016 年节省2530亿美元，超过当年仿制药销售额。2018-2022年将有1590亿美元的药品面临专利到期，预计对原研药企业造成的损失为820亿美元。面对“专利悬崖”，原研药企业可能会选择退出市场或降低产量，仿制药将迎来快速占据市场的机会。
1.3仿制药竞争壁垒分析
在仿制药一致性评价和“4+7带量采购”政策推行之前，仿制药市场竞争壁垒在于：批文(产品质量不是第一位，由于审批慢，更早获得批文是关键)、定价(定高价、带金销售)和市场准入(医保、招标、进院等)。随着一致性评价推进和审评加速，获取批文将不能拼公关，而是看研发质量；随着带量采购、医保支付标准、医保动态调整等系列政策推进，高定价和市场准入能力也不再是仿制药企业核心能力。
未来仿制药竞争壁垒将转变为研发能力、生产能力和产品集群。研发能力：只有研制高难度的仿制药才能长期维持高盈利能力，首仿药能够占据更多市场份额考验企业的抢首仿能力，产品盈利周期缩短需要持续开发新产品的能力。生产能力：由于质量标准的提高和降价趋势，对企业的质量控制、生产成本控制提出了更高的要求，在某种意义上来看，原料制剂一体化企业在生产能力上拥有优势。产品集群：新环境下，单产品的盈利能力将会降低，且一旦遭遇“集采”政策，可能会利润率很低，但是企业若能够实现一定的产品集群，则可以保持较高的盈利能力和竞争力，特别是在某些“蓝海”市场中的产品盈利水平更高些。最后，产品集群的企业在研发、生产、渠道和推广上均能形成协同性和规模优势，主要内容见图1-8所示。
图1-8 “两策”实施前后仿制药竞争门槛对比
可以预见，随着“集采”逐步推进，未来普通仿制药的高毛利率时代将终结，将逐渐回归到正常制造业利润，企业需要提高经营效率和生产能力、降低生产成本，扩大市场规模实现盈利。另外，高壁垒、能够保持良好竞争格局的高端仿制药将维持较好的盈利能力，能够享受超额收益，因此，企业可以走差异化路线，布局缓控释、吸入制剂、多肽药物、激素等高壁垒仿制药。
回顾海外仿制药发展之路，美国和日本的仿制药发展均伴随着药品的再评价，以保障仿制药发展的核心基础，与当下国内的一致性评价进程形成对应。在仿制药发展历程中，两国均实行了不同方面的鼓励政策，以建立成熟的仿制药替代制度，涉及药品采购供应、医保目录、补偿支付、药品使用(医师处方、药师配方)等药品生命周期的各个重要环节。以借鉴的眼光来看，国内仿制药市场的后续发展或将需要政策从各个层面的鼓励推进，以真正实现高质量低价格的仿制药对进口原研药进行替代。
美国药品价格完全通过市场竞争决定，政府不进行干预。完全市场化的价格形成机制使得竞争格局成为最重要的价格决定因素。新进入者都将以价格的牺牲来换取市场份额的提升，因而先发优势至关重要，这也是为什么美国市场的仿制药厂家专注于首仿以及挑战专利品种的开发，以最大化研发回报。
日本的药品价格受到政府的严格管制，但政府只管制零售价格而不管制采购价格。因而医疗机构的盈利水平依赖于采购价格与零售价格的价差。日本仿制药的价格是以原研为基准实行参比定价，首仿的价格为原研的70%，之后上市的仿制药价格为已收录同规格的仿制药品最低价。当同规格仿制药品收录超过20项时，其后收录的药品再根据同规格仿制药最低价的0.9倍核算。此外，日本政府每2年对药品价格目录中收载药品的实际交易价格进行调查调整。从日本的仿制药定价机制来看，首仿厂家具备一定优势，然而采购价格与政府定价的价差，以及定期的价格调整，可以看出竞争格局仍然是价格的核心因素。中美日三国原研药和仿制药价格对比如表1-1所示。
表1-1 中美日药品价格对比(元/unit) 
2国家政策预判
2.1全面推行带量采购制度
2019年3月12日，国家卫健委主任马晓伟接受记者采访时表示，“4+7”带量采购还会进一步扩大范围，向全国推广，这项工作还要做下去。
据中国政府网报道，2019年4月3日，李克强总理主持国务院常务会议，会议听取药品集中采购、短缺药供应及医疗救助工作汇报，要求更多让群众在用药就医上受益。会议强调，完善集中采购制度，加强中标药品质量监管和供应保障，实现降价惠民。认真总结试点经验，及时全面推开。
2019年6月4日，国务院办公厅发布《关于印发深化医药卫生体制改革2019年重点工作任务的通知》国办发〔2019〕28号，第20条要求：“扎实推进国家组织药品集中采购和使用试点，加强对中标药品质量、试点地区公立医疗机构优先使用和药款结算、中标药品及原料药生产的监测，做好保证使用、确保质量、稳定供应、及时回款等工作。开展试点评估，认真总结试点经验，及时全面推开。”
2019年7月12日下午，在国家医保局召开全国联动会议，在除4+7城市以及福建河北两省外的全国所有省份及地区实现全面集采，采购品种为第一批中选的25个通用名药品，且所有企业以2018年4+7中标价作为天花板报价，约定用量为全部地区公立医院、定点民营医院、军队医院上报用量按一定比例作为约定量。若一家中标给予50%量，两家中标给60%量，三家中标给70%量。竞标规则为所有企业(包括原研企业)以不高于4+7中标价格申报，报价最低的企业直接中选，其余企业依次决定是否接受最低报价，直到中选企业满3家(或：3家以上，待决策)；根据报价高低，企业交替轮流选择省份(1,2,3,1,2,3……)，所挑选省份报的量总和即是此企业约定的量。2家中标品种1年，3家(或3家以上)中标品种2~3年。今年10月前出文件，年底招标，明年开始执行。第二批集采计划明年上半年开始，将按此方案执行；第一批4+7城市明年3月份到期后也将按此方案执行；此次医院上报的量会参考真实采购量，避免约定用量远低于实际用量；将全国执行3家仿制药通过一致性评价后不得采购未过评药品，不但不采购，而且不报销。
米内网从数据角度预判，根据带量采购药品的遴选要求，18个品种符合条件，综合判断入选第二批带量采购品种清单的可能性比较大。分别是：
氨溴索、阿卡波糖、缬沙坦、伏立康唑、二甲双胍、克林霉素、莫西沙星、瑞格列奈、格列美脲、阿奇霉素、替莫唑、环孢素、坦索罗辛、阿莫西林、克拉霉素、比索洛尔、喹硫平、布洛芬。
2.2专利挑战和首仿药独占期制度
我国对药品的审批审评发展过程与美国较为相似，即经历了初期宽松监管期，此时期，政府放松监管的目的是降低制药行业进入门槛，解决缺医少药的社会问题，此时期政府监管放水，增加了药品市场供给，但也让制药行业变得鱼目混杂、良莠不齐。因此，必然实施强化监管期，此时期，政府监管重点为加强药品安全性和有效性，提高行业进入门槛，我国当前实施仿制药一致性评价，则处于该时期。再到后期，会鼓励质量较高的仿制药进入市场，如政府会推出专利挑战和首仿药市场独占期等政策，当前我国正处在第二阶段，具体内容如表1-4所示。
表1-4 中美制药行业发展阶段比较
行业影响
仿制药占总处方比例由1984年的10%到2016年90%。而且随着政策不断推动，仿制药企业技术发展以及其他因素，原研药的专利悬崖效应已经越来越明显，仿制药对原研药的冲击越来越大，而其市场份额扩展速度也越来越快。在美国仿制药急速发展的这25年间，市场化集中度迅速提高，至2016年，美国仿制药行业CR8 由1984年不到30%提升至52.96%。其市场也急速扩大，至2017年的700亿美金。一些企业成功脱颖而出，成为美国仿制药行业的巨头；Teva，Sandoz，Mylan这全球前三的仿制药企业，皆是得益于《Hatch-Waxman 法案》，在1984年后获得长足发展而成长起来的国际仿制药巨头。当然，由于美国的仿制药处方率已经接近90% 2018年年底，289种药品涉及了1800家企业仅有30家企业通过了一致性评价，企业过关率仅为1/60，可以遇见未来将有有大批企业被剔除。
我国仿制药行业集中度低，我国的CR8占比仅18.82%，对比印度CR8占比52.31%、美国CR8 占比52.96%。美国发展表明，我国在完成一致性评价后，仿制药行业集中度将大大提高。
事实上，2018年就有一些仿制药挑战专利成功提前获批上市的案例，如替格瑞洛片和阿哌沙班片。随着《中国上市药品目录集》的完善，中国非常有可能会建立药品专利链接制度或者类似制度，将仿制药上市批准与创新药品专利期满相“链接”，即原研药药企必须申明自己拥有的专利，而仿制药企业也必须申请未侵犯原研药的专利。
3仿制药企业未来发展战略
3.1定位清晰，注重研发投入
3.1.1行业研发投入情况
国内医药工业大致经历了“缺医少药”、仿制药黄金发展十年、创新药崭露头角三个阶段。在最近10年，国内医药工业已经开始逐步注重创新药的研发与投入。国内主流药企的研发投入占营业收入的比例已经逐步提高到4%以上，而恒瑞医药与复星医药占比已经超过 10%。 2017年，A股上市企业共278家，研发投入为306亿元，营业收入为1.19万亿，占比2.55%；连续三年，研发投入占营业收入比例超过10%的医药企业共有12家，占4.3%，具体内容如表1-5所示。
表1-5 A股上市企业近三年投入占营收比超10%企业
其中，制药企业为232家，研发投入为232亿元，营业收入为5686亿元，占比为4%。近三年，研发投入增速均超过20%，具体内容如图1-9所示。
图1-9 2015-2017年A股制药企业研发投入及增速
其中，研发投入占营业收入超过10%的企业有13家，如图1-10所示。
图1-10 研发投入占营业收入超过10%的制药企业
在新型生物药方面，中国研发水平距离发达国家差距仅有5年左右。在以细胞治疗为代表的最前沿创新药领域，中国药企展现出了后发优势，在某些指标甚至已经超越海外对标公司。比如金斯瑞生物科技的BCMA靶点治疗多发性骨髓瘤的CAR-T疗法，临床病人数和试验结果均是世界第一，今年更有美国多发性骨髓瘤病人专程前往中国接受治疗的案例。
总之，中国在人才引进和科技突破的背景下，新药研发实力已与发达国家差距正逐步缩小，正在向创新药大国崛起。特别是在以细胞治疗为代表的最前沿创新药领域，中国企业展现出了后发优势，已有赶超发达国家的趋势，中美生物制药研发阶段比较如图1-11所示。
图1-11 中美生物制药研发阶段比较
仿制药一致性评价会增加药品批文获取成本，且获取批文必须依靠药品质量和疗效，再加上和“4+7带量采购”的市场规则，会让“性价比”最高的药品胜出，因此，只有那些定位清晰，专注于某一领域内深耕精作的仿制药企业才有机会获得市场份额。
3.1.2鼓励创新政策梳理
2017年10月8日，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，从改革临床试验管理、加快审评审批、促进药品创新和仿制药发展等6个方面鼓励药品和医疗器械创新。随后，各省政府紧跟政策大旗，相继出台了针对各地情况的创新药品和医疗器械发展方案。
部分省份鼓励医药创新政策如表1-6所示。
表1-6 部分省份鼓励医药创新政策
2018年7月17日，安徽省政府办公厅出台的《支持现代医疗和医药产业发展若干政策》(下称《若干政策》)，既对全省医疗、医药产业的发展指明了方向，也对创新药发展做出了巨大鼓励。
山东省政府在对《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的实施意见》的解读指出，将加强创新能力建设，鼓励以临床价值为导向的药品医疗器械创新，对获得新药证书并在山东实现产业化的1类新药和改良型新药给予后补助经费支持。
浙江省政府也出台《促进杭州市生物医药产业创新发展的实施意见》(下称《实施意见》)，计划到2022年，将杭州初步建成国内领先的生物医药研发及产业化高地，主营业务收入达1000亿元以上。
3.1.3典型企业研究
(1)复星医药
2017年，复星医药研发投入超15亿元，旗下医药项目达到了171项，包括创新药、仿制药、生物类似药及一致性评价等。其中，复星医药在海外也进行了布局，其已于2017年完成对印度药企Gland Pharma的收购，进入一致性评价一梯队，以及与Kite合作进入成为CAR-T首批受益成员。
苯磺酸氨氯地平片是复星医药控股的子公司江苏黄河药业研发的化学药，2016年该类药在中国销售额达22.6亿元。数据显示，截止2018年1月，复星医药集团针对该药已投入研发费用820万元。
(2)恒瑞医药
恒瑞前期主要是仿制广谱抗癌药大品种和手术用药，如奥沙利铂、多西他赛、伊立替康、碘佛醇、顺阿曲库铵、七氟烷、右美托咪定等。至2014年获批临床或生产的仿制药品种共100多个，涵盖肿瘤、麻醉、造影、糖尿病、心血管等多个领域。
2010年，恒瑞提出“创新药+仿制药”双线发展的战略，2014年首个创新药大品种阿帕替尼获批上市，这是全球第一个在晚期胃癌被证实安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。另一个创新药艾瑞昔布于2016年成功上市。
2017年公司累计投入研发资金17.59亿元，比上年同期增长48.53%，研发投入占销售收入的比重达到12.71%，占比位居全部医药生物公司前三甲。同时，由于仿制药的成功发展，恒瑞医药也积累了资金和技术。比如，恒瑞医药在抗癌仿制药PD-1上已经上市。
(3)中国生物制药
中国生物制药最初以仿制药起家，旗下的控股子公司正大天晴在这方面则被业界一致看好，甚至称其有望冲击中国仿制药前列。正大天晴近年来专注仿制药研发，着重首仿药，去年底，其首仿药醋酸加尼瑞克及其注射液已经进入“在审批”程序。
2018年5月，正大天晴公司的安罗替尼获准上市，用于晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的三线治疗。6月，由正大天晴研发的仿制药“多西他赛注射液”获得中国国家药品监督管理局颁发的药品注册批件。7月，由南京正大天晴研发的仿制药“碘克沙醇注射液”已获得药监局颁发的药品注册批件。
此外，正大天晴生产的恩替卡韦分散片(润众)、富马酸替诺福韦二吡呋酯片(晴众)两大抗乙肝病毒用药全部通过“一致性评价”。据IMS数据显示，正大天晴的恩替卡韦分散片自2010年上市，到2017年，已经占恩替卡韦类近50%市场份额。
(4)华海药业
目前，华海药业存量品种中8个品种10个品规首批通过一致性评价。另外，华海药业是中国首家通过美国FDA制剂质量认证并自主拥有ANDA(即美国仿制药申请，申请获得美国FDA审评批准意味着申请者可以生产并在美国市场销售该产品)文号的制药公司。华海药业已获得40多个美国ANDA批文，已取得国内缬沙坦制剂、伏立康唑片新药等的批准文号。2003-2017年华海药业申请专利数量如图1-12所示。
图1-12 华海制药申请专利数量
2018年11月2日，华海药业发布公告称，公司收到临海市财政局下发的省级政府补助奖金2100万元，补助项目为“仿制药一致性评价省级奖补奖金”，该奖金已于2018年10月31日入账。
(5)齐鲁制药
2017年，齐鲁制药已经就硼替佐米注射剂向美国、欧盟等法规市场提交ANDA申请，将陆续获得批准。
2018年6月2日，齐鲁制药研制的多发性骨髓瘤(MM)的靶向治疗药物齐普乐(注射用硼替佐米)，历经6年研制终于在中国上市。这意味着抗肿瘤重磅药物硼替佐米成功实现了国产化。而近期齐鲁制药也正在按照要求提交一致性评价申请。在价格方面，齐普乐是注射用硼替佐米的精品，每支定价4180元人民币，价格仅为原研品国家医保谈判支付标准的三分之二。
(6)科伦药业
虽然科伦药业起步较晚，但它的成绩却足够亮眼。作为大输液领域的龙头企业，科伦药业在输液领域的总体优势明显，有118个品种的输液产品。目前，科伦药业启动了面向国内外市场的320余项药物的研究，其中包括260余项仿制药和NDDS药物、60余项创新药研究。
2017年，科伦药业9个仿制药上市，包括3个首仿品种。2018年，科伦药业近期连发两则公告，并表示已获得了国家药品监督管理局核准签发的唑来膦酸注射液和盐酸右美托咪定注射液的《药品注册批件》。
(7)海正药业
2018年6月，浙江海正药业股份有限公司(海正药业)收到国家食药监总局核准签发的注射用盐酸表柔比星的《药品注册批件》。该药品由意大利法玛西亚公司开发，1984年12月首次在意大利上市，1998年在国内上市。
海正药业于1999年10月取得盐酸表柔比星及注射剂的新药证书及生产批件。2012年，海正药业与辉瑞卢森堡公司合资成立了海正辉瑞制药有限公司(海正辉瑞)，厄贝沙坦片于2018年1月通过仿制药质量和疗效一致性评价。其中，海正药业目前还有5个品种在一致性评价过程中。
(8)豪森药业
江苏豪森“昕维”成为首个通过一致性评价的伊马替尼，这也意味着格列卫的国产仿制药，豪森药业生产的昕维被证明与原研药药效一致。
此外，除了上述的几家企业，京新药业、华东医药、丽珠集团、恩华药业等药企在仿制药方面，也被市场看好。
3.2专利挑战，布局首仿药
3.2.1专利挑战制度简介
1984年，Waxman-Hatch法案(也作《药品价格竞争与专利期补偿法》)获得通过，根据该法案，仿制药只需要提供简化新药申请(ANDA)，通过生物等效性试验和文献数据来代替安全有效性试验，开发成本和开始周期大幅降低。与此同时，该法案还规定了“Bolar例外条款”，允许仿制药厂家在原研专利期内开展研发、申报和生物等效性试验，鼓励仿制药厂家挑战原研的专利，对首仿药给予180天的市场独占期。
在ANDA提交之时，需要对参考药物(RLD)在橙皮书所列专利的权利状态做出说明。美国专利状态分为四类：1)Paragraph I是没有专利；2)Paragraph II是专利已过期：3)Paragraph III是有专利，但仿制药将在专利到期后上市；4)Paragraph IV是有专利，但仿制药不侵犯专利，或专利无效。如果申请人提交Paragraph IV的说明，将被视为专利侵权。此时，申请人需要在20天内通知专利权人，专利权人可在45天内提起诉讼。如在30个月的等待期内，仿制药胜诉或和解，并获得FDA批准上市，可获得180天的市场独占期。
在市场独占期内，因为FDA不会批准其它仿制药上市，首仿药的定价可以高达原研药的70%，通过180天的冲击，仿制药可以拿下原研药30%-70%的市场份额，甚至更多，对于大品种而言，回报可以达到数亿美元。2012年5月，奥贝泰克(Apotex，加拿大一家制药公司)氯吡格雷首仿药上市，在半年内销售额达2.2亿美元，而波立维的销售额则从68.5亿美元被冲至28.5亿美元。
相比10亿美元以上的创新药研发成本，数千万美元的专利挑战费+ANDA开发成本只是九牛一毛，丰厚的利润回报，让专利挑战成为一种常态，有文献报道，美国上市的药物中，80%的产品都会受到各种专利挑战，而且专利挑战“提前化”也是一种大趋势。
虽然专利挑战也有失败的风险，但专利挑战已经渐渐演变为仿制药巨头市场竞争中的重要战略。梯瓦是挑战专利最活跃的公司，Newport数据显示，该公司在过去的十年间提交了231次paragraph IV申请，远超过一般仿制药巨头，获得了辛伐他汀和卡培他滨等重磅产品的仿制药市场独占期。
3.2.2信立泰专利挑战案例
阿斯利康的替格瑞洛是第一个三唑并[4,5-D]嘧啶类抗血小板聚集药物，于2011年7月被美国FDA批准上市，2012年11月获得我国食药监局颁发的进口药品许可证，正式进入中国市场。与其主要竞争对手氯吡格雷相比，替格瑞洛不需要经过肝脏代谢激活，具有更快速、更强效抑制血小板的特点。自上市以来，替格瑞洛已被多部欧美指南推荐为ACS患者的一线或首选抗血小板药物，其销售额也不断攀升，2016年全球销售额已达到8.39亿美元，有望跨入“重磅炸弹”俱乐部。更何况，替格瑞洛今年被纳入了医保药品目录，未来增长空间巨大。
阿斯利康在中国获得了若干保护替格瑞洛的专利，其中最重要的是保护化合物结构的专利ZL 99815926.3 (2019年12月2日到期，下文简称化合物专利) 和保护晶型的专利ZL 01810582.3 (主要保护晶型I、晶型III及晶型IV，2021年5月31日到期)及其分案ZL 200610002509.5 (保护晶型II，2021年5月31日到期，下文简称晶型II专利)。
如果信立泰的仿制药上市申请能够经优先审评在2018年获得批准，若要等到相关专利均到期而无侵权风险地上市销售，还需要3年左右。于是，信立泰先于2017年4月27日提出了针对化合物专利的无效宣告请求，后又于2017年6月22日提出了针对晶型II专利的无效宣告请求。此次的晶型II专利被宣告无效的理由是不符合专利法第二十二条第三款，也就是“缺乏创造性”。在无效决定中，复审委特别强调“对于结构上与已知化合物接近的化合物，必须要有预料不到的用途或者效果”，并且“在后补交的实验数据如果不能用于证明从原专利申请文件中得到的技术效果，则无法用于证明权利要求的创造性”。
2018年11月22日，专利复审委员会做出第33975号无效决定，宣告阿斯利康的第200610002509.5号中国专利全部无效。继今年10月保护抗血小板药物替格瑞洛的化合物专利被宣告全部无效后，阿斯利康又失掉了晶型专利。信立泰在率先完成生物等效性实验后，于2018年3月9日第一个提交了上市申请，在11月22日又被纳入了优先审评程序。可见，信立泰已经基本上扫平了药品注册道路上的障碍，极有可能成为替格瑞洛的首仿厂家。
由此可知，中国一旦开始实施“专利链接制度”并引入“首仿独占期”等优惠政策，再结合CFDA越来越快的审评审批速度和优先审评程序等，争夺“首仿”的斗争势必会愈演愈烈，随之而来的必然是越来越猛烈的“专利挑战”。
3.3布局高端仿制药和生物类似药
3.3.1高门槛和高临床价值产生高利润
(1)高仿药商业价值
相比创新药，仿制药的准入门槛较低，同质化产品太多从而导致了竞争白热化。因为激烈的价格战，美国仿制药价格非常便宜，如非处于市场独占期，销售额超过1亿美元的普通仿制药非常罕见。然而相比一般的口服常释制剂，使用先进载药系统开发的创新制剂，仿制门槛较高，准入企业较少，利润非常丰厚，布局高端仿制药已经是仿制药巨头捍卫利润水平的主要举措。
在众多仿制药巨头中，梯瓦在高端仿制药领域实力最强，收获也颇丰。根据IMS数据，梯瓦仿制药哌甲酯缓释片，2017年销售额超过了强生的专注达，达12亿美元。高价值仿制药是指，安全有效性和质量可控性良好、临床应用价值大、收益性高、可获得性好的，或优于其他同类仿制药的仿制药。
首先，高价值仿制药具有较高的安全有效和质量可控性；其次，高价值仿制药具有较高的经济性，高价值仿制药可以与同类创新药展开竞争，利用成本和价格上的优势为企业带来丰厚的收益；再次，高价值仿制药还具有较高的临床需求性和社会性，对于满足临床急需药品和提高药品可及性具有重要意义。
(2)典型案例分析
国际糖尿病联盟最新数据显示：2017年，全球糖尿病患者已达4.25亿人。其中，中国是糖尿病患者人数最多的国家，占全世界糖尿病患者的四分之一以上，达1.14亿人。而中国在治疗糖尿病及并发症方面的医疗费用总支出也高居全球第二位，2017年总支出为3850亿元。
世界多个权威机构已证实，盐酸二甲双胍是2型糖尿病治疗的首选用药。但受限于国内制剂水平等多重原因，中国与美国的糖尿病患者对药物剂型的选择有很大差异：美国市场主要以缓控释剂型为主，市场份额达到94%；而国内普通常释剂型仍占据主导地位，缓控释剂型占比仅22%左右，而且是没有渗透泵控释剂型的二甲双胍。
2019年3月，青岛百洋制药有限公司宣布，其高端仿制药制剂技术取得重大突破，采用渗透泵控释技术的二甲双胍新药奈达获得美国食药监局(FDA)审批上市。据悉，奈达第一批药品即将发往美国市场，并预计年内在中国获批上市，有望成为中国首款渗透泵控释剂型的二甲双胍产品。
据悉，奈达采用了先进、独特的渗透泵控释技术，使得药物在体内匀速释放，血药浓度更平稳，在降低胃肠道刺激及毒副作用的同时，也减少了糖尿病患者服药次数，增加了患者用药依从性，为众多2型糖尿病患者带来了福音。并且，它在活性成分、给药途径、剂型剂量、使用条件和生物等效性上都和原研药一致，完全达到了FDA的规定。据透露，该药未来在中国上市的价格可能仅为原研药在美国市场价格的1%。
3.3.2高门槛和高临床价值产生高利润
(1)生物仿制药商业价值
生物仿制药(Biosimilar)不同于一般的化学仿制药，不但技术门槛较高，还需要通过临床试验确认疗效和安全性与原研一致，因此开发成本较高，一般在1亿美元以上。因技术门槛和开发成本的原因，Biosimilar研发不适合一般中小型仿制药企业。正因为Biosimilar的高投入和高门槛，其价格和利润都比化学仿制药高很多，随着多个重磅生物制品的Biosiilar陆续获批，Biosimilar的市场潜力已经逐渐表现出来，据EvaluatePharma预测，2020年的Biosiilar市场规模将达874亿美元。
在众多仿制药巨头中，山德士最早布局Biosimilar，如今已经获得大部分重磅生物制品的Biosimilar批文，年销售额已达数亿美元。相比山德士，梯瓦和迈兰布局较晚，大部分研发项目还在临床阶段。安进、辉瑞、礼来、赛诺菲等制药巨头早已经加入了混战，其中礼来的甘精胰岛素仿制药Basaglar在2018年的销售额达8.01亿美元，辉瑞在2018年的Biosimilar销售额为2.11亿美元，安进为0.55亿美元。
(2)典型案例研究
2018年，8个生物药进入全球最畅销药物10强榜单，随着重磅生物药专利到期，其仿制药不断增加。 截止2018年10月，除开早年已经先期上市的3个抗TNF-α抗体产品，国内目前提出上市申请、临床 III 期、临床I/II期阶段生物类似药分别有4个、20 个、17个，预计未来 5 年每年都将有5-10款生物类似药产品获批上市。2017年全球TOP10畅销药排名中，阿达木单抗、依那西普和英夫利西单抗分别以184.27亿、78.85 亿、63.15亿美金的销售额，排名全球畅销药的第1、4、9 位。目前，国内阿达木单抗处于上市审评审批阶段、于临床III期分别有2 个、4个，而英夫利西单抗于临床III期也有2个。
国内参与利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗的生物类似药研发分别有11家、7 家、9家，其中利妥昔单抗的进度较快，提出上市申请、处于临床III期分别有1个、4个；贝伐单抗、曲妥珠单抗目前处于临床 III 期分别达7个、4个。
根据利妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗三种肿瘤单抗面向主要适应症的每年新增患者数量以及参考原研药在国内的平均年花费，假设国内生物类似药上市后定价将是原研药的 70%，那么预测利妥昔单抗、曲妥珠单抗和贝伐单抗对应的市场空间分别为 25 亿元、28 亿元和 50 亿元。
2019年2月25日，复宏汉霖的利妥昔单抗注射液(HLX01)正式获得国家药品监督管理局批准，用于治疗非霍奇金淋巴瘤，成为我国首个正式获批的国产利妥昔单抗注射液。
3.4仿创结合，培育创新药
简而言之，仿创结合就是利用仿制药赚的钱来培养创新药。相比传统的制药巨头或新兴的生物科技公司，仿制药企业的研发投入和研发经验比较匮乏，因此仿制药企业最初的创新药布局主要集中在改良型新药上，如改剂型、制备新复方、简单优化现有的分子结构等等。虽然这些产品很难达到重磅炸弹级别，但销售收益远远超过仿制药。随着企业的逐渐做大，以及研发经验的不断积累，仿制药企业会买下一些创新药在研项目或技术平台，培育自己的创新药管线，以逐渐向创新药逐步转型。
虽然梯瓦被称为仿制药巨头，但梯瓦并不是纯粹的仿制药企业，梯瓦营收中，超过40%来自于创新药。尽管Teva主打仿制药，但早在80年代中期，Teva就已经开始布局创新药，先后买下了格拉替雷、雷沙吉兰等产品，2000年之后，又收购了专科药部门、吸入剂部门、以及多个新分子实体和单抗药物，如今创新药已经成为Teva利润的主要来源。除了Teva，最成功的例子还有Watson、Mylan和Valeant，如今这些企业各具特色，昔日的仿制药企业Watson，已经摇身一变成为品牌药巨头艾尔建；Mylan最成功的产品当属肾上腺素预充针Epipen，最高年销售额达20亿美元，除此以外，其吸入剂、透皮剂和滴眼液创新技术平台也渐成气候，收购了Meda之后，还获得多个品牌药产品；加拿大的Valeant也不再是一家纯粹的仿制药企业，其眼科保健，消化道用药已经在全球范围内占到举足轻重的地位。
仿制药巨头的发展轨迹已经证明，单纯的仿制药并不能撑起一个制药巨头，随着全球仿制药价格的逐年下滑，仿制药巨头向创新药逐渐转型是势在必行。在众多仿制药巨头中，转型最成功的当属Wstson，如今已经成为一家纯粹的创新药巨头，除了Watson，近年来积极布局创新药的仿制药企业是迈兰、瓦伦特和太阳制药，这些公司的创新药管线已经初具规模，并形成了自己的特色。
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