【中睿新闻周刊第45期】公立医院高值耗材治理风暴将至；正大天晴甲磺酸伊马替尼胶囊独家过评；印度药企进军中国仿制药市场......
2019/8/5 17:40:00长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿新闻周刊第45期
中国医药行业政策
★ 公立医院高值耗材治理风暴将至
7月31日，国办印发《治理高值医用耗材改革方案的通知》，将理顺价格体系，完善全流程监管。《通知》具体包括：降低虚高价格、严控不合理使用、严肃查处违法违规行为、坚持三医联动等6大类19项。《通知》明确取消公立医疗机构医用耗材加成，2019年底前实现“零差率”销售，销售价格按采购价格执行。《通知》要求完善分类集中采购办法。对于临床用量较大、采购金额较高、临床使用较成熟、多家企业生产的高值医用耗材，按类别探索集中采购，鼓励医疗机构联合开展带量采购谈判，积极探索集中采购、跨省联盟采购。目前已有20多个省陆续发布了医用耗材带量采购的实施方案。高值耗材的全面带量采购，将由医保局牵头，2019年下半年启动。据测算，2018年中国医疗器械市场规模约为5304亿元，其中高值医用耗材市场规模约为1046亿元，占比19.72%。《通知》不仅将改变公立医院的收入构成，还会影响相关企业的整体战略规划。
★中医药利好，国家鼓励中医医院组建医联体
7月29日，国家中医药管理局、国家卫健委联合发布《关于在医疗联合体建设中切实加强中医药工作的通知》，明确要求推进中医医院牵头组建多种形式的医联体，充分发挥好中医药在治未病、疾病治疗和疾病康复中的重要作用。《通知》鼓励县级中医医院牵头组建紧密型医共体，整体提升县域中医药服务能力。鼓励有条件的地区在县级中医医院建立中药饮片供应中心和共享中药房，统一中药饮片采购、调配、炮制、煎煮和配送服务。城市三级公立中医医院优先与区域内县级中医医院组建医联体，提升县级中医医院医疗服务能力与水平。《通知》要求到2020年，500家县中医医院达到县级中医医院医疗服务能力推荐标准要求，90%以上的县级中医医院达到基本标准要求。在医保控费的背景下，除了性价比高的基药以外，简便廉验的中医药必然受到重视，相关产业的市场利好将随着分级诊疗政策的落地大量转向基层。
★ 药审中心回答7大问题，透露生物类似药审评思路
7月31日，国家药监局药品审评中心(CDE)发布《生物类似药研发相关问题问与答》，回答了生物类似药的适用范围、研发策略、参照药、免疫原性对比试验、临床比对研究、适应症外推、说明书撰写7个方面的问题。这是对2015年2月发布的《生物类似药研发与评价技术指导原则(试行)》的有效补充。随着大量创新生物药将于2019-2025年专利到期，及药物研发成本的上升，生物类似药具有广阔的原研替代机会。在医保控费的背景下，生物类似药与仿制药类似，也可提供极具性价比的临床需求解决方案。2013-2017年，国家药监局批准的生物药的上市申请从6个增加到29个，临床申请从78个增加到227个。复宏汉霖的利妥昔单抗(汉利康)是中国批准的第一个生物类似药，国内药企已有大量处在临床阶段的生物类似药研发项目，如至少有9家企业的贝伐珠单抗生物类似药项目处于研发后期(Ⅲ期临床或已提交上市申请)。
中国仿制药动态
★ 景峰医药的阿瑞匹坦(原料药)通过日本PMDA认证，成日本首仿
7月29日，景峰医药发布公告称，子公司海门慧聚药业收到了PMDA(日本独立行政法人医药品医疗器械综合机构)签发的《医药品符合性调查结果通知书》，确认阿瑞匹坦(原料药)通过日本 PMDA认证，将成为日本市场的首仿。阿瑞匹坦是FDA批准上市的第一个神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂，原研为默沙东，主要用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心呕吐。目前75%以上的化疗都会引起不同程度的恶心，若不进行控制会严重影响患者生活质量。本品可通过血脑屏障，占领大脑中的NK-1受体，具有选择性和高亲和性，而对NK-2和NK-3受体亲和性很低，其减少恶心、呕吐的效果优于其他药物。目前国内尚无阿瑞匹坦胶囊仿制药上市，齐鲁的新4类仿制药上市申请已于2019年1月获CDE承办，市场上仅有原研药意美在售。默沙东在华申请了多项与阿瑞吡坦相关的核心专利，其中化合物专利已于2014年12月失效，晶型专利和组合物专利将分别于2018年7月和2022年12月到期。
★ 信立泰奥美沙坦酯片4类上市申请获批，凑足3家
7月31日，信立泰发布公告，称近日收到国家药监督局核准签发的奥美沙坦酯片(信达悦)的《药品注册批件》。该药按照新注册分类4类化药申报获批，视同通过一致性评价。奥美沙坦酯为血管紧张素II受体拮抗剂类抗高血压药物，其半衰期较长，具有服用方便、服用剂量小、起效快等特点，为2017版国家医保目录乙类产品，被相关指南列为常用降压药。该药由日本第一三共(Daiichi Sankyo)研发，原研地产化产品(傲坦)于2006年在国内上市。2018年中国公立医疗机构终端奥美沙坦酯销售额突破6亿元，同比增长32.22%，其中片剂占比97.82%。第一三共在片剂市场一直居首位，但近年市场份额持续下滑，2018年为70.52%。截至目前，正大天晴、东阳光、信立泰3家已通过奥美沙坦酯片20mg的一致性评价，东阳光的40mg规格独家过评。目前，信立泰已有7个品种通过一致性评价，包括奥美沙坦酯片、替格瑞洛片、硫酸氢氯吡格雷片、匹伐他汀钙片、地氯雷他定片、盐酸贝那普利片和左乙拉西坦缓释片，其中后4个为独家过评。
★ 正大天晴甲磺酸伊马替尼胶囊独家通过一致性评价
8月1日，中国生物制药发布公告称，附属公司正大天晴的抗肿瘤药甲磺酸伊马替尼胶囊(格尼可)获得国家药监局批准通过仿制药质量和疗效一致性评价(CYHB1850027)。甲磺酸伊马替尼是一种Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，用于治疗慢性髓性白血病的急变期、加速期或α-干扰素治疗失败的慢性期患者。相对骨髓移植等其他治疗方式而言，甲磺酸伊马替尼治疗的总生存率明显提高，也更为经济和安全。据米内网数据，2018年在中国公立医疗机构终端甲磺酸伊马替尼的销售额已超过28亿元，其中片剂超过24亿元，诺华的市场份额为78.02%，江苏豪森为21.09%；胶囊剂销售额超过4亿元，正大天晴的市场份额为70.80%，诺华占29.20%。江苏豪森的片剂已于2018年5月过评，此次正大天晴的胶囊剂过评，国内甲磺酸伊马替尼仿制药仅剩石药欧意的片剂尚未过评。此次过评的甲磺酸伊马替尼胶囊是正大天晴的第15个过评产品，第3个过评抗肿瘤药，另2个为治疗前列腺癌的醋酸阿比特龙片、治疗小细胞肺癌的吉非替尼片。
药企间合作并购
★ 辉瑞普强牵手迈兰，打造全球最大仿制药企
7月29日，辉瑞(Pfizer)和迈兰(Mylan)宣布已经达成最终协议，将辉瑞旗下专注于专利到期品牌药和仿制药的业务部门普强(Upjohn)与迈兰合并，创建一家新的全球制药公司。此交易已得到双方董事会的批准，预计于2020年年中完成。据协议，辉瑞和迈兰的股东将分别拥有新公司57%和43%的股份。新公司预计将有近245亿美元的未偿债务，于2020年产生190至200亿美元的预计收入。普强拥有立普妥(阿托伐他汀钙)、西乐葆(塞来昔布)和万艾可(西地那非)等20个知名品牌药，并在120多个市场拥有世界水平的医学、生产和商业能力。迈兰在全球范围内提供超过7500多种上市产品，同时是全球最大的活性药物成分生产商之一，业务范围辐射全球165多个国家和地区。通过将双方高度互补的业务结合，合并后的新公司将推动可持续、多样化和差异化的处方药、复杂仿制药，非处方药产品和生物类似药产品组合，并辅以商业和监管方面的专业经验、成熟的基础设施、先进的研发能力以及高质量的制造与供应链优势。
★ 四环医药与印度Strides公司合作开拓中国仿制药市场
7月29日，四环医药宣布其全资子公司耀忠国际(香港)已与印度仿制药企Strides Pharma Science Limited的全资子公司签订战略合作协议，共同成立合资公司，开拓中国医药市场。据协议，耀忠国际与Strides新加坡子公司各占合资公司51%及49%股权。Strides将向合资公司授权4个产品，并可选择随后扩大产品组合。四环医药将负责产品在中国的注册申报、商业化及分销，而Strides则将通过其在印度和新加坡的工厂向合资公司供应上述制剂。Strides的业务覆盖100多个国家或地区，于澳大利亚、美国、英国、南非等市场具有广泛的产品布局，在印度和欧洲拥有美国FDA认证的生产线。该公司产品线目前有超过140个优质产品，且每年新申报约20-25个品种。四环医药在2018年中国心脑血管处方药市场的份额超过辉瑞、赛诺菲、阿斯利康、石药集团，以8.30%夺冠。四环医药通过此次合作不仅丰富了产品线，未来还可以凭借获得欧美认证的印度仿制药的临床价值和价格优势在国内市场赢得先机。
★ 南京健友9500万美元跨境收购Meitheal公司83.33%股权
8月1日，南京健友发布公告称全资子公司香港健友实业拟获得美国Meitheal制药公司的新发行股份，并与Meitheal及其现有股东LYFE Charles Limited和Thomas Shea签订股东协议。香港健友所持Meitheal的2300万美元债权将转换为Meitheal普通股，同时香港健友以作价5600万美元的无形资产产(包括32项已批准、已申报、待申报的美国ANDA相关文件及对应的全部相关法律权利，另2款拥有美国市场独家销售权的产品)和1600万美元的现金对Meitheal进行增资，交易完成后，香港健友将持有Meitheal83.33%的股权。截至2019年6月末， Meitheal有49项产品处于研发阶段，24项产品正在接受FDA审评，8项产品计划于2019年推出，另有9款多剂量规格的产品已在美国上市销售。Meitheal主要通过药品批发商分销产品，并小部分通过专注于特定产品类别的专业分销商进行产品分销，以供医院、综合配送网络和替代站点设施等各类终端用户使用。南京健友通过收购Meitheal获得在美国的研发、销售、质量、注册团队，并增加协同效应，加快国际化战略实施。
中国新药研发动态
★ 北海康成递交治疗罕见病亨特综合征的国内新药上市申请
7月29日，北海康成(CANbridge)宣布已向国家药监局递交Hunterase?用于治疗亨特综合征(Hunter Syndrome)的新药上市申请并获得正式受理。亨特综合征(黏多糖贮积症II型, MPS II)是一种遗传性溶酶体贮积症，是X连锁的隐性遗传病，多发于男孩，由2-硫酸酯酶缺乏导致糖胺聚糖(GAG)在体内累积并引发严重的骨骼、组织、神经和多器官并发症，并最终导致死亡。该病在东亚国家的发病率较高，台湾的发病率约为1/51000-1/93000，目前尚不能治愈，标准疗法为酶替代治疗或姑息疗法。黏多糖贮积症已收录在国家卫健委等5部门联合发布的首批罕见病目录。目前中国只有姑息疗法，没有针对性的有效治疗方案。Hunterase?是重组人艾杜糖醛酸-2-硫酸酯酶(IDS)酶替代疗法(ERT)，获批后则可填补空白。该药已在10个国家上市。北海康成于年初与原研公司韩国GC Pharma(绿十字制药)签署大中华地区独占许可协议。
★ 海思科静脉麻醉新药HSK3486乳状注射液上市申请获受理
7月31日，海思科发布公告称，公司及全资子公司四川海思科制药、辽宁海思科制药于30日收到国家药监局下发的《受理通知书》，静脉麻醉新药HSK3486乳状注射液上市申请(CXHS1900020)获受理。该药是具有自主知识产权的1类化药，拟用于手术全麻诱导、内镜诊疗的镇静/麻醉、ICU 镇静等适应症。HSK3486于2016年1月获得《药物临床试验批件》，启动“消化道内镜诊断和治疗镇静和/或麻醉”适应症的临床试验，现已完成III期临床试验(NCT03674008; CTR20181340)及数据清理等工作，新药申请(特殊审批程序)于7月29日获得国家药监局受理。HSK3486在药效、脂质输入量、注射痛、气道管理、麻醉满意度等方面和丙泊酚注射液相比表现出特定的临床优势，预计可能于年底获批上市。中国成人手术麻醉诱导适应症的III期临床试验(NCT03808844; CTR20190481)正在进行中。为开拓HSK3486国际市场，海思科拟在美国开展临床试验，目前已向美国FDA递交了Pre-IND会议申请并获得确认，预计近期将召开会议。截至目前，公司在HSK3486乳状注射液的研发投入约1.91亿元。
★ 乙肝治疗新药贺普拉肽获许进入II/III期临床
7月31日，上海贺普药业研发的原1.1类化药乙肝治疗新药贺普拉肽(hepalatide, L47)关于II/III期临床试验的补充申请(CXHB1900023)，近日获得国家药监局默认许可。随机双盲安慰剂对照I期临床研究(NCT02612506; NCT03023787)结果显示，该药具有良好的安全性和药效动力学应答，即将启动以停药后持续病毒学应答(SVR)为主要研究终点的乙肝治疗II/III期临床研究，解放军总医院第五医学中心王福生院士担任临床试验首要研究者(PI)。干扰素和核苷类似物是目前仅有的乙肝治疗药物，但仅对受感染肝细胞内的HBV(乙肝病毒)发挥抑制作用，不能保护健康肝细胞免受感染。贺普拉肽通过与HBV肝细胞感染受体NTCP(钠-牛磺胆酸盐共转运多肽)结合，阻断HBV感染，使健康肝细胞逐渐完成对HBV受染肝细胞的替换，进而提高慢性乙肝的治疗效率。国内目前有多款乙肝治疗新药处于临床阶段，包括东阳光的核衣壳抑制剂莫非赛定(P2)，齐鲁的核衣壳抑制剂QL-007(P2)，亚盛医药的凋亡诱导剂APG-1387(P1)。
国外药物研发动态
★ 台湾中裕新药首个单抗类HIV进入抑制剂Trogarzo欧盟上市在即
7月29日，台湾中裕新药的合作伙伴加拿大公司Theratechnologies近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)已发布积极审查意见，推荐批准 Trogarzo(ibalizumab)用于多药耐药HIV-1的治疗。欧盟委员会将参考该意见并在未来2-3个月内做出最终审查决定。Trogarzo是一种静脉滴注的人源化IgG4单抗，单次负荷剂量2000 mg，之后每2周输注一次800 mg。该药是一种病毒进入抑制剂(entry inhibitor)，靶向结合CD4+T细胞受体的第二胞外结构域域，阻止HIV进入这些细胞，同时保留正常的免疫功能。Trogarzo在美国的批准，是基于一项单组、多中心III期临床研究(NCT02475629)的数据。该研究入组40例既往已接受多次治疗的多药耐药HIV-1感染者，在治疗第25周，43%的患者实现病毒学抑制(病毒载量<50)。FDA之前已授予Trogarzo突破性药物资格、孤儿药资格、快速通道资格、优先审查资格。中裕新药已将Trogarzo在北美地区的权益授予Theratechnologies，如销售额达到10亿美元，中裕新药将获得2.07亿美元的里程碑付款。Theratechnologies公司也拥有该药在欧盟、以色列、挪威、俄罗斯和瑞士的独家授权。
★ 首个植物来源大麻素药物Epidyolex将在欧盟获批治疗罕见病
7月30日，英国GW Pharmaceuticals公司近日宣布，欧洲药品管理局(EMA)已发布积极审查意见，推荐批准Epidyolex(cannabidiol, CBD, 大麻二醇)口服液体制剂，用于2岁及以上患者，辅助治疗与Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征相关的癫痫。Lennox-Gastaut综合征是一种与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征。Dravet综合征是一种主要由遗传因素引起的进行性癫痫性脑病。此意见基于4项随机、对照III期临床研究的结果，这些研究入组了超过714例LGS或DS患者。欧盟委员会(EC)将参考此意见，并在2个月内做出最终审查决定。如获批，Epidyolex将成为欧洲治疗癫痫的首个植物来源大麻素药物。该药已于2018年6月在美国获批(商品名Epidiolex)同适应症。Epidiolex/Epidyolex是一种口服的、高纯度CBD液体制剂，CBD是一种来自大麻的非精神类成分，具有明显的抗癫痫和抗惊厥活性，相比现有抗癫痫药物副作用更少。业界对该药的商业前景十分看好，据测算，Epidiolex在2022年的销售额预计将达到12亿美元。工业大麻相继在美国和中国掀起了热潮，在业界和股市都受到追捧。
★ 首个左旋多巴制吸入剂Inbrija即将在欧盟获批治疗帕金森病
7月30日，Acorda公司宣布，欧洲药品管理局(EMA)人用医药产品委员会(CHMP)推荐批准Inbrija(左旋多巴吸入粉)，用于正在接受左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂(如卡比多巴)治疗的帕金森病患者关闭期的间歇性治疗，欧盟委员会(EC)将参考此审查意见并在2-3个月内做出最终审查决定。关闭期指患者突然出现肢体僵直，无法运动，宛如断电。该药已于2018年12月在美国获批同适应症，是首个也是唯一获得监管批准的吸入性左旋多巴，便于患者自己操作，按需治疗。此审查意见基于关键性III期临床研究NCT02240030。该研究是一项为期12周、随机、安慰剂对照、双盲研究，旨在评估Inbrija相对于安慰剂用于正经历关闭期的帕金森病患者的疗效和安全性，主要终点是统一帕金森病评分量表(UPDRS)运动评分从给药前到给药后30分钟的变化。结果显示与安慰剂组相比，Inbrija 84mg治疗组给药后30分钟评估的UPDRS运动评分的平均变化具有统计学显著改善(-9.83分 vs -5.91分， p=0.0088)。此外，该研究也达到了多个关键次要终点。
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