国内首仿机遇与品种分析（一）
2019/8/8 18:12:18三禾小白 中睿医药评论
如今的仿制药新形势下，各家仿制药产品面临着前所未有的市场竞争格局，在响应“一致性评价”提升产品质量的同时，抢时间抢市场已成为企业产品布局的关键，因此首仿药物的研发成为行业聚集的焦点。
首仿药物因其承接着原研市场，往往具有与较大的市场空间，在无直接竞争力的早期阶段可以较快进入产品销售的成长期。针对医药行业，首仿产品一直是国内药企研发布局的重点。随着国家新药审评审批改革，特别是优先审评制度正式落地，且优先审评以首仿药为主，体现了我国致力于替代专利过期原研药的政策导向。政策上，国家对于首仿药物给予了大力的支持，国务院2015年发布的第44号文件《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，以及国家食品药品监督管理局在2016年发表了《对十二届全国人大四次会议 第5521号建议的答复(关于明确对首仿药支持政策的建议)》都提出对符合条件的药品，将优先配置资源进行审评；2017年国家食品药品监督管理总局商国务院有关部门组织起草了《关于鼓励药品医疗器械创新保护创新者权益的相关政策(征求意见稿)》，意见稿中提出挑战专利成功和境外已上市但境内首仿上市的药品给予1.5年数据保护期。
从政策与市场的多角度，抢首仿无疑是一个绝佳的选择。但首仿也有着其特有的研发难度，原料药的获取、专利的突破、BE研究的严谨性与“高”投入等等均是不小的压力，还有原研企业为了保住市场而大打的“低价”营销牌，这些都是首仿药物需要考虑与突破的难点，而对于首仿药物来说最为重要的一环便是对原研药品专利的挑战。
目前由于药品专利问题产生的纠纷与日俱增，在首仿药物立项过程中，对原研药品的专利研究显得尤为重要。一般说来，药品所涉及的专利类型有化合物、制备工艺、制剂组合物、联合用药(复方制剂)、晶型、用途和中间体的制备等专利。药品也就是通过上述不同类型的专利从多维度得以保护，其中化合物专利尤为重要，也是不可规避的一项专利，化合物专利中往往会公开化合物的具体合成方法，制剂组合物，以及用途(也即是通常说的适应症)。化合物专利中所公开的这些信息不容忽视，意义重大。
国内专利到期品种首仿分析
对于具有研发实力的药企来说，盘点自身的产品领域、研发优势，选好挑战专利的产品加速研发，那么，不一定要原研创新，首仿也是个不错的选择。而中国鼓励专利挑战的力度也将会加大。根据对全球原研药品化合物的中国专利到期情况，我们筛选了部分2017年-2019年专利到期的原研品种进行分析。
表1 2017-2019年部分原研药品中国专利到期情况
药物名称
首批地区
首批上市
时间
中国专利
到期日
原研公司
原研进口
仿药上市家数
国内在研家数
注册信息
甲磺酸加雷沙星
日本
2007/7/31
2017/2/7
大正富山
否
-
1
4
醋酸巴多昔芬
欧盟
2009/4/17
2017/4/18
辉瑞
否
-
11
23
比拉斯汀
欧盟
2010/9/1
2017/6/4
Faes Farma
否
-
5
13
辛酸拉尼米韦
日本
2010/9/10
2017/7/22
第一三共
否
-
0
0
泊马度胺
美国
2013/2/8
2017/7/24
新基
否
-
14
59
盐酸安妥沙星
中国
2009/4/15
2017/11/18
安徽环球
国产
-
0
12
非那沙星
美国
2014/12/17
2017/12/4
爱尔康
否
-
0
0
他司美琼
美国
2014/1/31
2017/12/9
Vanda
否
-
0
0
达比加群酯甲磺酸盐
欧盟
2008/3/18
2018/2/16
勃林格殷格翰
是
-
14
90
醋酸地加瑞克
美国
2008/12/24
2018/4/13
辉凌
是
-
4
16
卢非酰胺
欧盟
2007/1/16
2018/6/8
诺华
否
-
3
6
伊沙匹隆
美国
2007/10/16
2018/6/16
百时美施贵宝
否
-
1
7
Forodesine Hydrochloride
日本
2017/3/30
2018/10/14
萌蒂制药, BioCryst
否
-
0
0
米拉贝隆
日本
2011/7/1
2018/10/16
安斯泰来
是
-
7
41
瑞他帕林
美国
2007/4/12
2018/10/27
葛兰素史克
否
-
4
9
醋酸头孢洛林酯
美国
2010/10/29
2018/12/17
森林实验室
否
-
0
0
二甲苯磺酸拉帕替尼
美国
2007/3/13
2019/1/8
葛兰素史克
是
-
5
29
高三尖杉酯碱
美国
2012/10/26
2019/3/17
梯瓦
是
13
15
19
盐酸维那卡兰
欧盟
2010/9/1
2019/4/1
Cardiome
否
-
2
6
富马酸非索罗定
欧盟
2007/4/20
2019/5/11
辉瑞
否
-
2
9
甲磺酸艾日布林
美国
2010/11/15
2019/6/16
卫材
否
-
0
0
磷丙泊酚钠
美国
2008/12/12
2019/8/6
卫材
否
-
3
11
依曲韦林
美国
2008/1/18
2019/9/24
Tibotec
是
-
0
0
替格瑞洛
欧盟
2010/12/3
2019/12/2
阿斯利康
是
3
34
141
维格列汀
欧盟
2007/9/26
2019/12/9
诺华
是
2
16
106
在选取的25个原研品种中，已进口到国内的品种有8个，而在进口的原研药品中，仅有用于治疗艾滋病的依曲韦林国内尚未有相关注册申报信息，其余7个品种均已有国内企业进行仿制。其中高三尖杉酯碱、替格瑞洛和维格列汀国内已有仿制药品上市，上市产品企业家数分别为13家、3家和2家；在国内仿制药已报产的品种中，达比加群酯甲磺酸盐首家报产企业为江苏豪森、醋酸地加瑞克首家报产企业为正大天晴、二甲苯磺酸拉帕替尼首家报产企业为齐鲁制药；米拉贝隆目前各家仿制产品均处于临床研究阶段。此外，在未进口的原研品种中，除泊马度胺已由正大天晴首家报产外，辛酸拉尼米韦、非那沙星、他司美琼、Forodesine Hydrochloride、醋酸头孢洛林酯、甲磺酸艾日布林6个品种尚未有相关注册信息，而其余品种的仿制药均处于临床研究阶段。
通过分析我们不难看到，国内药企对于首仿的积极性愈发高涨，不少专利到期的原研药物已有众多国内企业开始了仿制研究，但这种仿制也多呈现出扎堆的状态。例如替格瑞洛，用于治疗中风、急性冠脉综合征、动脉粥样硬化、血栓等疾病，目前临床科室类别一半以上为门诊应用，其次分别是住院和急诊；主要应用在心血管相关科室及专家门诊。2018年替格瑞洛全球销售额为13亿美元，2019年12月中国专利到期，国内已有信立泰、石药欧意和正大天晴三家企业的仿制药获批上市，目前仍有30余家企业处于临床研究阶段。对于仿制扎堆的品种，多是治疗心脑血管类疾病、糖尿病及肿瘤的药物，这些治疗领域在国内有着庞大的市场与临床需求，也就促使了各个企业对相应原研品种的仿制。但在新的集采规则下，仿制扎堆的现象不禁令人堪忧，因为企业将面临更为残酷的市场竞争。在扎堆研发的“热门品种”之外，仍有部分原研品种尚未赢得国内企业关注，像可用于转移性乳腺癌治疗的药物甲磺酸艾日布林等等，2018年艾日布林的全球销售额为3亿美元，相对较低的市场规模或许是国内企业并未仿制的原因之一，但从政策和市场的角度来看，这些 “不受欢迎” 的品种也在逐步成为可研发的方向。
2019年6月20日，国家卫生健康委联合科技部等部门组织专家对国内专利到期和专利即将到期尚没有提出注册申请、临床供应短缺(竞争不充分)以及企业主动申报的药品进行遴选论证，提出了《第一批鼓励仿制药品目录建议清单》，相关药企可抓紧仿制这些药品将率先获得市场机会，并享受相应政策利好。
表2 第一批鼓励仿制药品目录建议清单
NO.
药物名称
剂型
规格
1
尼替西农
胶囊
20mg
2
富马酸福莫特罗
吸入溶液
0.02mg/2ml
3
泊沙康唑
注射液
300mg/16.7ml
肠溶片
100mg
4
氨苯砜
片剂
50mg、100mg
5
缬更昔洛韦
口服溶液剂
50mg/ml
片剂
450mg
6
利匹韦林
片剂
25mg
7
阿巴卡韦
口服溶液剂
20mg/ml
片剂
300mg
8
阿巴卡韦
注射用无菌粉末
1.0g
9
阿托伐醌
混悬液
750mg/5ml
10
伊沙匹隆
注射用无菌粉末
15mg、45mg
11
氟维司群
注射液
5ml：0.25g
12
巯嘌呤
片剂
25mg、50mg
13
甲胺嘌呤
片剂
2.5mg
14
环磷酰胺
片剂
50mg
15
维A酸
片剂
10mg
16
非索罗定
缓释片
4mg、8mg
17
格拉替雷
注射液
20mg/ml、40mg/ml
18
硫唑嘌呤
片剂
50mg、100mg
19
雷洛替芬
片剂
60mg
20
左甲状腺素钠
片剂
5μg
21
依来曲普坦
片剂
20mg、40mg
22
溴苯斯的明
片剂
60mg
缓释片
180mg
23
多巴丝肼
片剂
0.25g
(0.2g:0.05g)
(左旋多巴：苄丝肼)
24
布瓦西坦
片剂
10mg、25mg 、50mg、75mg、100mg
25
福沙吡坦二甲葡安
注射用无菌粉末
150mg
26
曲前列尼尔
注射液
1 mg/ml、2.5 mg/ml、5 mg/ml、10 mg/ml
27
波生坦
片剂
62.5mg、125mg
28
盐酸考来维仑
片剂
625mg
29
多非利特
胶囊
0.125mg、0.25mg、0.5mg
30
艾替班特
注射液
10 mg/ml
31
地拉罗司
分散片
0.125g、0.25g、0.5g
32
阿卡他定
滴眼液
0.25%
33
他氟前列素
滴眼液
0.0015%
34
氨已烯酸
片剂
500mg
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