【中睿药闻第46期】国家医保局要求各地上报采购量，执业药师远程审方趋向全面落地，正大天晴利伐沙班片首仿获批在即.....
2019/8/12 17:45:00长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿药闻周刊第46期
本期目录
★ 国家医药局要求各地上报采购量，4+7扩面在即
★ 西安超额完成4+7，报送增量
★ 执业药师远程审方趋向全面落地
★ 正大天晴利伐沙班片首仿获批在即
★ 科伦药业先于原研提交DPP-4抑制剂替格列汀上市申请
★ 多家企业争夺重磅抗癌药舒尼替尼首仿
★ 恒瑞1类新药甲苯磺酸瑞马唑仑上市申请拟纳入优先审评
★ 多款进口药被纳入拟优先审评名单
★ 上海迪诺提交国内首个TLR8激动剂的临床申请
★ 口服紫杉醇创新疗法即将提交上市申请
★ 1型糖尿病新药teplizumab被FDA授予快速突破性疗法资格
★ FDA批准全球首款TGCT(症状性腱鞘巨细胞瘤)疗法
★ 恒翼生物引进Zenith的抗肿瘤新药ZEN-3694
★ 盛诺基和信达生物合作评估达伯舒联合SNG1005治疗晚期癌症
★ Chimerix以6亿美元获得白血病新药CX-01独家权利
中国仿制药动态
★ 正大天晴利伐沙班片首仿获批在即
8月8日，国家药监局官网显示正大天晴利伐沙班片的4类化药上市申请(CYHS1700574)显示为“已发件”，如获批，则为该抗凝血药国内首仿，并视同过评。正大天晴的另一款重磅抗凝血药阿哌沙班片已于5月15日获批。利伐沙班片由拜耳和杨森联合开发，最早于2008年9月获欧洲药物管理局(EMA)批准上市，于2009年3月在中国获批上市并纳入2009年国家医保目录。该药2018年全球销售额达到62亿美元，是一款重磅炸弹药物。阿哌沙班是抗凝血领域的另一重磅品种，是利伐沙班的最有力竞品，2018年全球销售额98亿美元。但是，阿哌沙班2013年才在国内获批上市，2017年纳入国家医保，目前仅占国内抗凝血药物市场极少的份额。今年7月，国家知识产权局宣布拜耳利伐沙班的一项有效期到2024年11月13日的制剂专利(200480035106.X)无效。利伐沙班的化合物专利(ZL00818966.8/CN1262551C)将于2020年12月到期，随后国内仿制药的上市将打破原研药垄断格局，预计到2026年中国沙班类药物的市场需求规模将达到274.8亿元。
★ 科伦药业先于原研提交DPP-4抑制剂替格列汀上市申请
8月6日, 药审中心(CDE)官网显示已受理科伦药业氢溴酸替格列汀片的上市申请(CYHS1900530)。替格列汀(Tenelia?, teneligliptin)为DPP-4抑制剂类抗糖尿病药物，由田边三菱(Mitsubishi Tanabe)开发，于2012年6月在日本获批上市。该药在中国尚处于临床阶段，因此科伦提交的为3类化药上市申请。田边三菱在今年3月与施维雅达成独家战略协议，由施维雅在中国推广替格列汀。自2006年全球首个DPP-4抑制剂类降糖药西格列汀在美国上市以来，该类已成为仅次于胰岛素的第二大类降糖药。DPP-4抑制剂在降低患者血糖浓度的同时，还可以促进胰岛素分泌，甚至能够修复损伤的胰岛细胞，较传统降糖药有疗效高、副作用低等优势。中国糖尿病用药市场目前以传统治疗药物为主，DPP-4抑制剂市场份额略高于8%，但2018年增速超过100%。国内目前上市的DPP-4抑制剂有5大品种：阿格列汀、利格列汀、沙格列汀、维格列汀和西格列汀。以上品种仅有原研药在售，已全部纳入国家医保，2018年销售额依次为0.22亿元、0.46亿元、1.33亿元、0.73亿元和2.3亿元(PDB数据)。
★ 多家企业争夺重磅抗癌药舒尼替尼首仿
8月5日，近日国家药监局官网显示湖南科伦提交的苹果酸舒尼替尼胶囊4类化药上市申请(CYHS1900514)已获受理。加上之前提交上市申请的石药、豪森、正大天晴、齐鲁(按时间次序)，目前国内已有5家企业争夺舒尼替尼的首仿。舒尼替尼(sunitinib)是小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂(PDGFR, VEGFR, CD117, RET, CSF-1R, Flt3)，具有抑制肿瘤血管生成和抗肿瘤细胞生长和转移的多重作用。目前该产品获批的适应症包括胃肠道间质瘤、晚期肾细胞癌和胰腺神经内分泌肿瘤。该药由辉瑞研发，最早于2006年1月获得美国FDA批准上市，于2007年11月获得国家药监局批准进口。近年来，苹果酸舒尼替尼胶囊全球销售额逐年下降，但在2018年仍达到10.49亿美元，2018年在中国市场(公立医疗机构终端+城市零售药店终端)的销售额为3.11亿元(米内数据)。原研药在国内的有效专利中，化合物专利于2021年2月到期，晶型专利中最晚的于2024年9月到期。国产仿制药即使获批，还须等待相关专利到期，或通过规避/挑战专利提前上市。
中国医药行业政策
★ 国家医药局要求各地上报采购量，4+7扩面在即
8月5日，业界近日流传国家医保局关于4+7扩面工作安排的通知文件(医保价采函[2019]123号)。该文件要求相关省份(4+7城市、已跟标的福建、河北除外)统计本地区公立医疗机构相关药品2017年和2018年实际采购数据。参与采购的军队医疗机构和医保定点非公立医疗机构，应按统一要求如实报量。各省结合省级药品采购平台数据，核实医疗机构报送的实际采购数据，确保数据真实准确。8月1日，河南医保局发布特急文件，要求全省范围内上述三类医疗机构要在8月6日之前完成相关药品采购数据的上报。广西医保局也已下发了类似通知，要求各社区市医保局汇总辖区各医疗机构相关药品2017年和2018年的实际采购量，并于8月7日前及时上报。以上信息印证了4+7的25个品种集采将在全国扩面。继7月12日的4+7扩面首会议后，第二次会议已于8月6日在上海召开。众多迹象表明4+7全国扩面的细节正在敲定，步伐正在加快。网传4+7扩面的具体方案可能在8月公布，10月启动招标。
★ 西安超额完成4+7，报送增量
8月6日，西安市医保局发布相关通知称，西安地区自3月25日启动4+7试点工作，目前完成情况已超预期，决定启动中选药品增加采购量报送工作，截止到8月14日。这符合此前4+7集采文件规定的，若在采购周期内提前完成约定采购量的，超过部分仍按中选价进行采购，直至采购周期届满。此前西安所报采购量在11个城市中最少，仅占总量的0.3%。通知规定西安地区公立医疗机构结合临床需要以及试点以来的采购和使用情况，再确定后续用量；对于参与4+7试点工作的其他相关医疗机构，可结合临床需求和实际使用情况，确定采购和使用的品种及采购量。各相关医疗机构在完成中选药品增加采购量过程中，要继续遵守4+7集采的政策规定，严格履行购销三方协议，确保及时回款。国家医保局7月份公布的4+7带量采购进展显示，截至5月31日，25个中选品种在11个试点城市采购总量达到8.53亿片(支)，采购总金额达到11.51亿，完成约定采购总量的53.18%。
★ 执业药师远程审方趋向全面落地
8月6日，黑龙江省药监局发布《黑龙江省药品零售连锁企业执业药师在线远程网络审核处方有关规定(试行)》通知。截至目前，全国实施远程审方政策的省份已有云南、陕西、山西、山东、湖南、江西、河北、海南、福建等多省。虽然法规已肯定了远程审方的合规性，但是各省市出台的标准存在差异，包括连锁药店门店与执业药师数量配比、远程审方行为规范以及监管流程等。在医保控费、降低药占比的趋势下，医院的处方外流已成大势所趋，院外市场将迎来千亿级增量。远程审方既能保证何处方药销售和使用的安全监管，又能缓解执业药师短缺、协助药店承接处方外流，是比较实际的解决方案。5日，重庆药监局也引发了类似政策文件，在全市药品零售企业推行执业药师远程药学服务和电子处方试点。文件提出实行执业药师差异化配备，解决执业药师全天候在职在岗困难的问题，以及医生处方流转困难和不凭处方药销售处方药问题。
中国新药研发动态
★ 恒瑞1类新药甲苯磺酸瑞马唑仑上市申请拟纳入优先审评
8月5日，药审中心(CDE)发布公告将10款新药上市申请拟纳入优先审评，其中恒瑞的注射用甲苯磺酸瑞马唑仑的上市申请(CXHS1900013)，以“具有明显治疗优势创新药”为由被拟纳入优先审评。该药是一种苯二氮卓类短效GABAa受体(γ-氨基丁酸A型受体)激动剂，以成盐解决瑞马唑仑游离碱不稳定引起的安全性问题。瑞马唑仑由Paion AG开发，是对咪达唑仑的修饰改良，结合了咪达唑仑的安全性与异丙酚的有效性。恒瑞关于该药的另一上市申请(CXHS1800002)已于2018年3月被受理。推测18年申请适应症为胃镜诊疗镇静，19年的为肠镜诊疗镇静。此外，择期手术全身麻醉适应症仍处于III期临床研究(CTR20190755)。中国公立医疗机构终端麻醉剂市场2018年销售额141.51亿元，同比增长12.4%。人福药业和恒瑞医药分别以18.9%和11.78%的市场份额处于前两位。人福医药的1类新药注射用苯磺酸瑞马唑仑上市申请(CXHS1800035)于2018年11月被受理。恒瑞利用其专利漏洞，简单地变换酸根(据称可降低毒性)即推出了另一个1类新药。
★ 多款进口药被纳入拟优先审评名单
8月5日-6日，药审中心(CDE)网站拟优先审评公示栏新增15个品种，其中包括4款进口药。司库奇尤单抗(可善挺)是诺华研制的全人源IL-17A抑制剂，是第一批临床急需境外新药之一，已于今年3月在中国获批用于治疗符合系统治疗或光疗指征的中度至重度斑块状银屑病的成年患者。此次被纳入拟优先审评的受理号为JXSS1900025，推测适应症为强直性脊柱炎。重组人凝血因子Ⅷ主要用于罕见病A型血友病的治疗，该药已被纳入2017年的国家乙类医保目录，并在2019年2月被纳入了首批享受减税政策的25个罕见病药品清单。国内已有拜耳、辉瑞、百特的四款产品获批上市。诺和诺德的4个申请号以罕见病用药为由拟纳入优先审评。尼达尼布(维加特)由勃林格殷格翰研发，可同时作用于PDGFR、FGFR和VEGFR三个靶点。该药于2017年在中国获批用于治疗特发性肺纤维化(IPF)。此次申请的适应症应为已于3月在美欧申请的系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD)。纳武利尤单抗此次的申请(JXSS1900037/8)适应症不明。
★ 上海迪诺提交国内首个TLR8激动剂的临床申请
8月7日，上海迪诺医药提交的关于1类化药注射用DN1508052-01的临床试验申请(CXHL1900257)已于近日获得药审中心(CDE)的受理，拟用于肿瘤的免疫治疗。该药为国内提交申请的首个TLR8激动剂。Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫的一类蛋白质，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。TLR激动剂在免疫细胞谱中广泛表达，可以促进针对肿瘤的T细胞应答。TLR8与自身免疫性疾病密切相关，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞，是肿瘤免疫治疗领域的新星。目前已经发现了不少TLR8小分子激动剂，通常都具有咪唑并喹啉骨架。DN1508052-01已于2018年11月获得FDA的临床试验许可。上海迪诺于5月在美国启动了一项开放、多中心的Ⅰ期临床试验(NCT03934359)，旨在初步评价DN1508052-01单药经皮下注射用于实体瘤患者的安全耐受性、PK特性及抗肿瘤活性。目前全球研发进度最快的TLR8受体激动剂是吉利德的GS-9688，为口服小分子TLR8选择性激动剂，目前处于Ⅱ期临床阶段，拟用于慢性乙肝的治疗。
国外新药研发动态
★ 口服紫杉醇创新疗法即将提交上市申请
8月8日，Athenex宣布，其紫杉醇(paclitaxel)与encequidar结合的口服配方Oraxol，在治疗转移性乳腺癌的关键性III期临床研究中达到了主要终点，疗效显著优于传统静脉注射紫杉醇。该公司计划尽快递交新药申请。P-糖蛋白(P-gp)是一种活跃于胃肠道表面的转运蛋白，许多抗癌药物口服后会被P-gp运送回胃肠道，限制它们的吸收。Encequidar是一种新型P-gp抑制剂，特点是不会被吸收，可局部抑制肠道中P-gp的活性，却不会与身体其它部位的P-gp相互作用。在提高药物吸收的同时，减少对身体其它部位的副作用。此关键性III期临床试验(NCT02594371) 旨在比较口服紫杉醇单药治疗与静脉注射紫杉醇单药治疗对转移性乳腺癌患者的安全性和有效性。结果显示口服紫杉醇组的总缓解率(ORR)为36%，而静脉注射紫杉醇组为24%。口服紫杉醇组出现缓解的患者中，缓解持续时间超过150天的患者比例是静脉注射紫杉醇组的2.5倍。口服紫杉醇组的神经病变发生率和严重程度低于静脉注射紫杉醇组。脱发，关节痛和肌痛的发生率也较低。
★ 1型糖尿病新药teplizumab被FDA授予快速突破性疗法资格
8月6日，美国Provention Bio公司宣布，FDA授予其在研非Fc受体结合型CD3单抗teplizumab(PRV-031)突破性疗法认定，用于预防或延缓1型糖尿病的发生。1型糖尿病遗传易感人群在出现明显高血糖症状前，已有自身抗体(抗胰岛素和抗胰腺抗体等)的出现和糖耐量的异常症状。此时胰腺中的β细胞仍基本完好，为干预和保存β细胞的重要治疗窗口，但是目前缺乏预防高危人群1型糖尿病发病的方法。Teplizumab是一种靶向T细胞表面CD3抗原的单抗，其Fc区经氨基酸修饰后，减少了与补体和Fc受体的结合，降低了其潜在毒性。此单抗能减弱对胰岛β细胞的自身免疫攻击，从而预防或推迟1型糖尿病的发生。在一项临床试验中，1型糖尿病高危人群接受14天的teplizumab治疗(n=44)，或安慰剂(n=32)，随后每隔6个月监控糖尿病的进展。Teplizumab组被诊断为1型糖尿病的中位时间为48.4个月，而安慰剂组的这一数据为24.4个月。统计显示teplizumab将1型糖尿病发病风险降低了59%，这些数据首次证明预防性治疗可以延缓1型糖尿病发病。
★ FDA批准全球首款TGCT(症状性腱鞘巨细胞瘤)疗法
8月3日，美国FDA宣布批准第一三共(Daiichi Sankyo)公司开发的集落刺激因子1受体(CSF1R)抑制剂Turalio(pexidartinib)上市，用于治疗症状性腱鞘巨细胞瘤(TGCT)成人患者。这是全球治疗TGCT的首个且唯一的获批疗法。TGCT是一种具备局部侵袭性的罕见非恶性肿瘤，会对导致关节或肢体出现肿胀、疼痛、僵硬，以及活动范围下降。目前对TGCT的标准疗法是手术切除疗法，但对于复发，难治或弥漫性TGCT患者并不适合。CSF1R介导的信号通路是驱动滑膜中异常细胞增生的主要因素，在单核吞噬细胞(尤其是巨噬细胞)的分化和生存方面也具有重要作用。此批准是基于国际多中心III期临床试验NCT02371369。结果表明，39%接受pexidartinib治疗的患者在经过25周治疗之后获得缓解，安慰剂组为0%。患者的部分缓解率为23%，完全缓解率为15%。在获得缓解的23名患者中，在随访时间至少6个月时，22名患者的缓解得到维持。在13名随访时间至少12个月的患者中，所有患者的缓解持续时间达到12个月以上。
药企间合作并购
★ 恒翼生物引进Zenith的抗肿瘤新药ZEN-3694
8月7日，加拿大Zenith资本宣布，其全资子公司Zenith Epigenetics已与恒翼生物(Newsoara BioPharma)签订了许可协议。恒翼生物获得Zenith Epigenetic的BET抑制剂ZEN-3694在中国，香港，台湾和澳门地区的权益，将有权在授权区域内进行ZEN-3694所有适应症开发，市场和分销。恒翼生物将支付前期和近期发展里程碑付款1500万美元，未来支付基于销售的里程碑付款和特许权使用费。ZEN-3694是一种领先且同类最佳的BET抑制剂，BET家族蛋白能通过蛋白中的溴结构域与乙酰化的染色质结合，从而在表观遗传学(epigenetics)水平上对基因表达进行调控，导致肿瘤细胞增殖停滞。该药目前正在进行与恩杂鲁胺(enzalutamide)联用治疗经雄激素受体拮抗剂治疗后进展的转移性去势抵抗性前列腺癌患者的II期临床研究(NCT02711956)，也在进行与辉瑞的talazoparib联合治疗没有BRCA1/2突变的三阴性乳腺癌患者II期临床试验(NCT03901469)。恒翼生物主要引进并开发适合中国市场的国外成熟期创新药，辅以开发创新药和高端仿制药产品。恒翼生物是杭州泰格医药参股公司，2019年完成了盈科资本的数千万投资。
★ 盛诺基和信达生物合作评估达伯舒联合SNG1005治疗晚期癌症
8月6日，北京盛诺基医药宣布，其与信达生物制药达成一项临床研究合作，将在中国启动评估SNG1005和信达生物创新肿瘤药物达伯舒?(Tyvyt?，信迪利单抗注射液)联合用药的临床开发工作，拟开发的适应症为晚期癌症。SNG1005(ANG1005)是紫杉醇分子与氨基酸短肽偶联化合物，可与LPR1(低密度脂蛋白受体相关蛋-1)特异性结合，跨过血脑屏障(BBB)和血脑脊液屏障(BCB)，进入颅内发挥抗肿瘤作用。该药在美国已完成多个II期临床试验，结果显示有明确的乳腺癌脑转移肿瘤及颅外肿瘤的临床治疗效果，安全性与普通紫杉醇类似且无严重过敏反应。FDA于2018年7月已同意该品种在美国开展III期临床研究，由盛诺基的合作伙伴加拿大Angiochem公司推进。日前该药在中国申请的针对乳腺癌脑转移的II/III期临床试验申请已获得国家药监局批准，临床试验正在启动中。达伯舒?是信达生物制药与礼来制药合作开发的PD-1抑制剂，于2018年12月获批上市，用于至少经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤(r/r cHL)的治疗。
★ Chimerix以6亿美元获得白血病新药CX-01独家权利
8月3日，美国Chimerix公司宣布与Cantex公司就抗癌药CX-01达成了一项全球独家许可协议。据协议，Chimerix获得开发和商业化CX-01的全球独家权利，须向Cantex支付预付款3000万美元，并向Cantex公司发行1000万股Chimerix普通股。Cantex有资格获得高达5.875亿美元的监管和商业里程碑付款，以及起步10%的分层特许权使用费。CX-01是低抗凝活性的普通肝素衍生的药物，靶向对AML母细胞向骨髓迁移以及这些细胞在骨髓中的滞留起重要作用的关键蛋白通路，也与参与化疗抵抗和化疗后血小板恢复延迟的蛋白质结合。这些作用可使AML母细胞对化疗敏感，提高临床反应。除了AML之外，这些作用机制也使CX-01有治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤和淋巴瘤的潜力。在II期临床研究(NCT02873338)中，与标准化疗相比，CX-01联合标准化疗获得了令人信服的完全缓解率、无事件生存期、总生存期数据。Chimerix公司计划在2020年年中启动一线治疗急性髓性白血病(AML)的III期注册研究。FDA已授予CX-01治疗AML的快速通道资格和孤儿药资格。
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