【中睿药闻第49期】4+7集采全国扩面正式文件发布、第22批仿制药参比制剂目录公布、杨森前列腺癌新药阿帕鲁胺将在中国上市...
2019/9/2 17:23:35长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿药闻周刊第49期
临时追加要闻
★全国一盘棋，4+7集采全国扩面正式文件发布
9月1日，联采办公布4+7集采全国扩面正式文件《联盟地区药品集中采购文件》，基本内容如下。实施区域：除原4+7集采试点城市、已落实联动的福建、河北两省，其他25个省级行政单位(含新疆兵团)。集采品种：原4+7集采的25个通用名品种，共38个品规。申报品种的条件：原研药品及参比制剂，通过/视同通过一致性评价仿制药。中标模式：满足限价前提下，报价最低的3家企业获得拟中选资格(不足3家的以实际为准)。采购量：首年约定采购量计算基数由各联盟地区确定，当实际中选企业为1家、2家、3家时，约定采购量分别为此基数的50%、60%、70%。次年约定采购量以首年实际采购量为基数，仍按此关系计算，并不少于首年约定采购量。采购周期：采购周期：中选企业不超过2 家(含)的品种，原则上为1 年；中选企业为3 家的品种，原则上为2 年。采购周期视实际情况可延长一年。用量要求：采购期内确保完成用量，超过部分仍按中选价供应。完成采购量之后，剩余用量可按所在地原采购项目的规定适量采购同品种价格适宜的其他药品。
中国仿制药动态
★中国生物制药发布中期业绩，恩替卡韦销售额下降
8月28日，中国生物制药(正大天晴母公司)公布2019年中期业绩，营收约人民币125.27亿元，同比增长约28.8%，销售额过亿产品达22个；净利润14.4亿元，同比增长约5.8%。肝病药物仍为第一大收入来源，肿瘤用药增长为第二，分别占据总收入的26.3%和20.5%。恩替卡韦分散片(润众)在4+7带量采购中降价超90%，上半年销售额约16亿元，同比减少7.83%。同理，子公司北京泰德的氟比洛芬酯注射液(凯纷)销售额降幅高达33%，为5.97亿元。2019年新上市的抗肿瘤药增速显著，来那度胺、硼替佐米销售额分别为9715万元和7760万元。上半年获批13个品种，其中抗凝药重磅品种利伐沙班片、阿哌沙班片为首仿，创新药盐酸安罗替尼胶囊(福可维)获批新适应症软组织肉瘤。2019年还有望获批4个首仿：RA用药枸橼酸托法替布片、白血病用药注射用阿扎胞苷、淋巴瘤用药注射用盐酸苯达莫司汀、镇吐药注射用福沙匹坦双葡甲胺。公司目前共有14个品种通过一致性评价，甲磺酸伊马替尼胶囊为独家过评。
★ 科伦药业发布半年报，帕瑞昔布钠增长亮眼
8月27日，科伦药业发布半年报，营收89.22亿元，同比增长14.50%，但归母净利润同比下降5.91%，为7.28 亿元，主要因部分产品竞争降价、销售费用增长及所得税减免政策到期。主要业务输液领域营收51.79亿元，同比增长10.14%，毛利率70.73%，同比增长0.68%。其他业务中，注射用帕瑞昔布钠(科瑞舒)销售额约2.24亿元，同比增长692.39%(2018H1: 2827万元)。草酸艾司西酞普兰片(百洛特)在4+7 带量采购中标后覆盖了试点城市的200多家三级医院，上半年销售额约1.69亿元，较去年同期增95.46%(2018H1: 8638万)。肠外营养产品(多特、多蒙捷等)销售额约1.79亿元，同比增长467.67%(2018H1: 多特2297万元, 多蒙捷1990万元)。公司上半年仿制药申报生产6项，首仿申报1项(中长链脂肪乳/氨基酸(16)/葡萄糖(36%)电解质注射液)；申报一致性评价18项，首家申报5项，其中首家过评品种3个(氢溴酸西酞普兰胶囊，氟康唑片，头孢氨苄胶囊)。截至公告日，科伦已有11个品种过评，独家品种4个(氢溴酸西酞普兰片/胶囊、甲硝唑片、替硝唑片)。
★ 4+7集采“光脚”企业京新药业上半年净利润同比大增
8月24日，京新药业发布2019年半年报，营收18.59亿，同比增长31.92%；归母净利润3.26亿，同比增长52.89%，已接近去年全年的净利润。公司在4+7带量采购中选3个品种：瑞舒伐他汀钙片、左乙拉西坦片、苯磺酸氨氯地平片。左乙拉西坦片销售额0.48亿元，同比增长253%。瑞舒伐他汀钙片销售额3.95亿元，同比增长16%。苯磺酸氨氯地平数据未给出，因成本因素增长存疑。此前京新药业这3品种在中国公立医疗机构终端仅占较小市场份额，中选4+7集采使产品迅速放量，京新药业无疑已成4+7集采“光脚”企业中当之无愧的赢家。非4+7品种匹伐他汀钙分散片销售额也取得153%增长的亮眼成绩，疑似集采导致的“劣币驱逐良币”效应。截至目前，京新药业的瑞舒伐他汀、左乙拉西坦、舍曲林、头孢呋辛酯、氨氯地平等5个品种6个规格已通过一致性评价。这5个品种均为4+7集采品种，可参选全国扩面，且前4品种于2018年在中国公立医疗机构终端销售额均超10亿元，如中选则将带来新一轮业绩增长机遇。
中国医药行业政策
★卫健委印发第三批鼓励研发申报儿童药品清单，34种药入围
8月27日，国家卫健委官网发布了第三批鼓励研发申报儿童药品清单，34种药入围。自2016年至今，我国已发布3批共105种鼓励研发申报儿童药品，其中30多种已有产品进入申报阶段，并纳入优先审评。目前，我国已批准上市的儿童专用药不到600个，以中成药颗粒剂为主，且多为感冒药。3批品种依据我国儿童疾病谱特征，集中在神经与精神疾病用药、心血管疾病用药等领域。清单还参考了国外儿科专用药品临床试验和相关专利信息，以便于国内仿制药研发。儿童药品的生产工艺与成人药大致相差不多，但在剂型、规格、口味等方面有一定的特殊要求，以提高儿童用药的安全性、有效性和顺应性，可能会增加企业研发、生产的成本。因伦理问题、受试者纳入困难等，儿童药物临床试验开展难度极大，国家药监部门于2016年发布了《成人用药数据外推至儿科人群的技术指导原则》，以减少不必要研究。儿童药按差比价原则计算，难以激发企业研发生产的积极性，须探索合适的采购和医保政策。
★ 国家药监局发布第22批仿制药参比制剂目录正式文件
8月27日，国家药监局发布公告，公布第二十二批化学仿制药参比制剂目录，涉及通用名199个，共有507个品规，其中注射剂品规239个，占47.1%。6月3日，药审中心曾发布了第22批参比制剂公示稿，彼时涉及495个品种，其中注射剂225个。未进口的原研药品相对其他批次目录占比最多，超六成。正式文件要求未在国内上市品种，需参照原总局关于药品注册审评审批若干政策的公告(2015年第230号)等相关要求开展研究，通用名、剂型等经药典委核准后为准，并且，参比制剂目录公示后，存在于6月3日公示稿，但未正式发布的品种将进行专题研究，根据研究结果另行发布。截止目前，CDE共发布了22批共2010个参比制剂，从第21批参比制剂目录开始，第一次出现注射剂，而第21和22这两批参比制剂，共涉及463个注射剂。这表示注射剂一致性评价工作正在加快落地，但是注射剂过评品种仍很少。2017年12月22日，药审中心曾发布关于注射剂一致性评价的征求意见稿，但正式文件尚未公布。
★ 国家药监局发布药品追溯体系3项信息化标准
8月27日，国家药监局公布了《药品追溯系统基本技术要求》(1)、《疫苗追溯基本数据集》(2)和《疫苗追溯数据交换基本技术要求》(3)，自发布之日起实施。加上今年4月发布的《药品信息化追溯体系建设导则》、《药品追溯码编码要求》，疫苗信息化追溯体系所需标准已经全部发布实施。文件(1)对企业自建或第三方建设的药品追溯系统提出了系统功能、数据存储和安全运维等具体要求，指导药品上市持有人/生产企业根据标准自建或者选择符合要求的第三方药品追溯系统。文件(2)对疫苗MAH/生产企业、配送单位、疾病预防控制机构和接种单位提出了追溯信息采集和存储的具体要求，明确了上述追溯参与方在追溯过程中，应采集和存储的数据内容。文件(3)对疫苗MAH/生产企业、配送单位、疾病预防控制机构和接种单位提出了追溯数据交换的具体要求，明确了交换技术、交换内容和交换格式，提出了交换安全要求。不仅有利于政府对药品流通的监管，同时对药品批零行业又是一次洗牌。
中国新药研发动态
★ 基石药业关于avapritinib针对晚期GIST I/II期注册性试验完成首例中国患者给药
8月25日，基石药业公告宣布，由合作伙伴Blueprint Medicines开发的avapritinib(BLU-285)片的I/II期桥接注册性试验(CTR20191409)实现首例中国受试者给药。这是一项中国单独的桥接注册性研究，包括I期剂量递增和II期剂量扩展试验，目的是评估该药在不可手术切除或转移性胃肠道间质瘤(GIST)患者中的安全性、药代动力学和疗效。该试验将包括PDGFRA D842V基因驱动的GIST和二线、三线及以上的GIST患者。GIST是常发生于胃壁或小肠中的肉瘤，高发于50岁-80岁。大约90%的 GIST的发生与KIT或PDGFRA基因突变导致的细胞生长失调有关，目前针对 PDGFRA D842V突变的患者尚无有效的治疗药物批准。Avapritinib是一种口服、强效、高选择性的KIT和PDGFRA抑制剂。临床前数据显示，该药对KIT和PDGFRA突变的GIST有强效的抑制作用。2018年6月，基石药业通过与Blueprint Medicines达成合作，获得了包括avapritinib在内的三种药物在大中华区的独家开发和商业化授权，Blueprint Medicines保留在世界其他地区开发及商业化avapritinib的权利。
★ 杨森前列腺癌新药阿帕鲁胺即将在中国上市
8月26日，国家药监局官网显示，杨森(Janssen)的阿帕鲁胺(apalutamide, 商品名Erleada)上市申请(JXHS1900036)的办理状态已经变更为"在审批"，推测将在9月获批。该药为第二代雄激素受体(AR)抑制剂，由杨森研发，2018年2月获FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗前列腺癌(nmCRPC)，是FDA批准的该适应症首个治疗药。根据中国癌症统计数据，2015年我国前列腺癌新发病例有60300例，70%为局部晚期或广泛转移的患者。去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的主要治疗药物有雄激素合成抑制剂、AR抑制剂等。雄激素合成抑制剂的代表药物是醋酸阿比特龙，AR抑制剂代表药物是恩杂鲁胺、阿帕鲁胺等。2018年全球销售额，恩杂鲁胺处于领军地位，为35.80亿美元，同比增长23.62%；醋酸阿比特龙为34.98亿美元，同比增长39.64%。2018年中国重点省市公立医院终端前列腺癌药物市场有近50亿元规模(米内数据)，同比增长18.91%。我国临床常用口服药物包括阿比特龙、比卡鲁胺、氟他胺片等，注射剂包括多西他赛、戈舍瑞林、曲普瑞林、亮丙瑞林。
★ 歌礼非酒精性脂肪性肝炎(NASH)候选药物ASC40获批临床
8月28日，歌礼制药公告宣布，非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)候选药物 ASC40(TVB-2640)的国际多中心临床试验申请(JXHL1900128,9)获得国家药监局批准。该临床试验由歌礼子公司与Sagimet Biosciences(现名为3-V Biosciences)公司共同申请。该药是一种全球首创的口服脂肪酸合成酶(fatty acid synthase, FASN)小分子抑制剂，而此酶是从头脂肪合成(DNL)途径中的关键酶并催化棕榈酸酯的生物合成，棕榈酸酯随后可进一步转化成其他脂肪酸及复合脂质。FASN活性失调存在于许多不同疾病中，包括肝脏疾病及肝癌。该药已进入国际多中心II期临床试验(NCT03938246)，于2019年4月底在美国完成首例NASH患者给药。在这项随机、安慰剂对照的II期临床研究中，研究者评估TVB-2640在90名美国NASH患者和25-30名中国NASH患者中的作用。入试者基线满足肝脏脂肪含量≥8%(由MRI-PDFF测定)，且伴有肝纤维化F1-F3。主要终点是与基线相比，TVB-2640)每日给药持续12周后对肝脏脂肪合成的影响。研究者还将评估药物对血浆甘油三酯、肝生化酶、炎症和纤维化相关生物标志物的影响。
国外新药研发动态
★ 创新RNAi疗法一年只需两针即可控制血脂
8月27日，The Medicines公司宣布，每年只需两次皮下注射的RNAi疗法Inclisiran，在降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的关键性III期临床试验NCT03400800中，达到试验的所有主要和次要终点，同时表现出良好的安全性和耐受性。此试验随机双盲，安慰剂对照，受试者患有动脉粥样硬化心血管疾病，或者接受最大耐受剂量的他汀类疗法后LDL-C水平仍然得不到控制。主要终点是在接受治疗17个月之后，LDL-C水平与基线相比的下降幅度。试验结果表明，inclisiran达到了试验的所有主要终点和次要终点，且疗效与此前的I期和II期临床试验相当。Inclisiran直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白(LDL)受体的回收和再利用。降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。多款PCSK9抑制剂已经获得FDA批准，此RNAi疗法的优势在于患者只需每年接受2次皮下注射就可以控制胆固醇水平，非常便捷。
★ 协和麒麟Nourianz终获FDA批准治疗帕金森病关闭期
8月28日，美国FDA宣布批准协和麒麟(Kyowa Kirin)株式会社开发的创新药Nourianz(istradefylline)上市，作为左旋多巴/卡比多巴的辅助疗法，治疗经历“关闭”期的帕金森病(PD)成人患者。协和麒麟曾在2007年向FDA递交此药的上市申请，但未获批准。该药是一种口服给药的选择性腺苷A2A受体拮抗剂，腺苷A2A受体是一种存在于基底神经节中的G蛋白偶联受体。基底神经节在控制人体运动方面具有重要作用，在PD患者中则会出现变性或异常。该药通过选择性阻断腺苷A2A受体，减缓多巴胺能神经元的退行性病变，且副作用小，可作为左旋多巴类药物的辅助治疗手段。目前多巴胺类药物只能缓解症状，而不能阻止多巴胺能神经元的变性死亡，且长期使可引起运动波动、异动症等运动并发症。Istradefylline治疗处于关闭期PD患者的疗效，在总计包含1143名患者的4项含安慰剂对照的临床试验中得到验证。这些患者都在使用左旋多巴/卡比多巴。试验中接受istradefylline治疗的患者每天经历关闭期的时间与安慰剂组相比得到统计显著缩短。
★ GSK获得潜在治愈乙肝的反义寡核苷酸创新疗法
8月28日，Ionis Pharmaceutical宣布，基于其在研反义核苷酸(ASO)药物IONIS-HBVRx和IONIS-HBV-LRx在治疗慢性乙肝患者的II期临床试验中获得的积极结果，葛兰素史克(GSK)公司将选择获得这两款在研疗法的研发和推广权益。据协议，GSK将负责这两种药物随后的所有研发、监管和推广活动，Ionis公司将获得2.62亿美元的里程碑付款和相应的销售分成。这两种药物使用了配体复合反义技术，通过在反义药物上添加特定化学结构或者分子，增强了药物向特定组织的递送能力，高效特异地抑制乙肝病毒的复制与表达。Ionis的两款药物的设计在于降低跟乙肝病毒感染和复制相关的病毒蛋白，包括乙肝表面抗原(HBsAg)。目前对慢性乙肝的标准疗法为口服核苷酸/核苷类似物(nucleotide/nucleoside analogs，NUCs)或干扰素注射，虽然耐受性很好，但如果停止服药，病毒复制会迅速再度升高，这意味着患者需要终生用药。HBV难于根除的主要原因之一，是其在进入细胞后会形成较稳定的共价闭合环状DNA(cccDNA)且长期存在，而现有疗法不能有效地清除cccDNA。
药企间合作并购
★ 绿叶制药授权阿斯利康在新加坡推广血脂康
8 月 26 日，绿叶制药发布公告称，子公司绿叶制药(新加坡))有限公司与阿斯利康新加坡有限公司订立协议，授予后者在新加坡Lipascor?胶囊的推广权，绿叶制药继续持有该产品推广权之外的权利，如的资产权、销售权、注册准证、全部知识产权等。今年1月，阿斯利康已获得血脂康胶囊在中国大陆地区的独家推广权，开创了大型跨国药企推广国内高品质天然药物的先河。血脂康胶囊是绿叶制药自主研发的天然调脂药物，已在美国完II期临床研究(NCT01327014)，并在新加坡获得新加坡卫生科学局批准上市，商品名为Lipascor?。此外，该产品还在台湾、香港以及马来西亚等市场有售。血脂康胶囊是利用现代工艺发酵特制红曲制成的纯天然调脂药，有调节异常血脂的作用，可降低血胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇和升高高密度脂蛋白胆固醇；抑制动脉粥样硬化斑块的形成，保护血管内皮细胞；抑制脂质在肝脏沉积。
★ 安进 134 亿美元收购新基银屑病关节炎新药 Otezla
8月27日，安进(Amgen)宣布已与新基(Celgene)和百时美施贵宝(BMS)达成协议，以 134 亿美元的价格收购Otezla(apremilast)，目前治疗银屑病和银屑病关节炎的唯一口服小分子药物。安进认为收购 Otezla 带来的好处包括：与安进在银屑病和炎症领域的长期专长形成强烈的战略契合；此差异化的口服疗法，对安进现有的炎症创新生物制剂和生物仿制药产品形成有力补充；在未来五年内，Otezla至少将实现两位数的平均销售增长；加速安进公司近期和长期收入增长；与安进公司的全球战略目标非常契合；推进安进公司创新的first-in-class管线。Otezla是一种疾病调节抗风湿药物(DMARD)，可单独使用或与MTX(甲氨蝶呤)联用。该药通过选择性抑制PDE4(磷酸二酯酶4)阻止其分解cAMP，进而下调促炎因子(TNFα, IL-17, IL-23等)的表达，并上调抗炎因子IL-10。该药目前在美国获批3个适应症：治疗适合接受光疗或系统治疗的中重度斑块状银屑病患者；活动性银屑病关节炎成人患者；白塞氏病相关口腔溃疡成人患者。该药已在54个国家获批，2018年全球销售额为16亿美元。
★ Adaptimmune与Nobile-Immune合作开发新型T细胞疗法
8月27日，英国公司Adaptimmune Therapeutics公司宣布，与日本公司Noile-Immune Biotech达成协议。双方将联手开发结合Adaptimmune的SPEAR(特异性肽段增强的亲和性受体)T细胞技术，和Noile-Immune的PRIME(增殖诱导和增强迁移)技术的下一代T细胞产品，将共表达IL-7和CCL19。IL-7在促进T细胞增殖同时可以维持T细胞稳定，而CCL19可以募集外周T细胞及树突状细胞进入淋巴组织。Adaptimmune的技术能鉴别出癌细胞特有的HLA展示的抗原片段，再利用基因工程技术修饰TCR(T细胞受体)的可变区，使其能够特异性地识别前述片段，从而提高T细胞识别癌细胞的敏感度并其增强摧毁癌症细胞的能力。Noile-Immune的技术是通过基因工程技术改造T细胞，使其可以表达细胞因子和趋化因子，从而增强T细胞的扩增、积累和诱导记忆功能，使其可用于治疗实体瘤。2018年3月发表的文献显示共表达IL-7和CCL19的新一代CAR-T的增殖能力是普通CAR-T的两倍，并可诱导大量的机体本身的T细胞以及树突状细胞有效地浸润到实体瘤内部组织，进而对肿瘤细胞进行杀伤。
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