【中睿药闻第51期】易明医药首家通过10亿大品种多潘立酮片一致性评价、4+7扩面集采大幅调低吉非替尼、培美曲塞采购量......
2019/9/16 17:30:00长春桥吴彦祖 中睿医药评论
中睿药闻周刊第51期
中国仿制药动态
★易明医药首家通过10亿大品种多潘立酮片一致性评价
9月9日，易明医药发布公告称，全资子公司四川维奥制药收到国家药监局核准签发的关于多潘立酮片(10mg, 商品名维动啉)的补充申请批件，首家通过该品种一致性评价。该药为一种作用较强的多巴胺受体拮抗剂，由杨森(Janssen)研发，被广泛用于治疗恶心和呕吐，最早于1980年在法国上市。Janssen在华合资企业西安杨森于1989年在中国获批上市原研地产化产品吗丁啉?(10mg)。该药是国家基本药物目录(2018年版)胃肠解痉药及胃动力药，直接作用于胃肠壁，可增加胃肠道的蠕动和张力，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩，同时也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力，抑制恶心、呕吐。2017年国内多潘立酮片的销售额近12亿元，其中原研杨森占据近90%的市场份额，四川维奥制药市场份额不到0.1%。2018年中国公立医疗机构终端胃肠解痉药、抗胆碱药及胃动力药内服产品中，多潘立酮片居于榜首，销售额5.53亿元，其中西安杨森占比70.8%。
★ 印企Dr. Reddy's 通过奥氮平片一致性评价，或参与4+7扩面
9月6日，泛谷药业发布公告称，近日收到国家药监局核准签发的奥氮平片(5mg, 10mg; 商品名奥兰之)补充申请批件，标志着产品通过一致性评价。该产品由印企Dr.Reddy's(瑞迪博士)生产，已通过美国FDA、欧盟EMA认证，在美国、英国、中国等13个国家销售，泛谷药业为国内独家代理。奥氮平是首个获准用于精神分裂症长期治疗的非典型抗精神病药物，也是首个获准用于治疗急性双相躁狂症的非典型抗精神病药物。该药由礼来研发，最早于1996年在美国上市，于2009年进入中国市场。2018年奥氮平片剂及口崩片在中国公立医疗机构终端销售额为39.26亿元，其中豪森、礼来、瑞迪博士、常州华生分占64.18%、18.35%、14.93%和2.54%。目前国内市场5家生产企业除常州华生均通过双规格(5mg, 10mg)的一致性评价，在9月24日的4+7集采扩面竞标中可能会形成4家角逐的局面，瑞迪博士的成本优势能带来更大的降价空间，4+7中选企业豪森必定力保主要产品欧来宁的市场份额，齐鲁则想获取市场份额，可能会导致价格进一步降低。
★ 正大天晴和上海宣泰争夺年销25.73亿美元大品种马昔腾坦首仿
9月5日，药审中心承办了正大天晴提交的马昔腾坦片仿制药4类化药上市申请(CYHS1900608)，略晚于上海宣泰海门药业于8月27日获承办的4类化药上市申请(CYHS1900599)。马昔腾坦(又称马西替坦, macitentan; 商品名Opsumit/傲朴舒) 是新一代内皮素受体拮抗剂(ERA)，由爱可泰隆(Actelion)研发，2013年在美国成为首个获批用于肺动脉高压(PAH)的口服制剂，2018年3月在中国正式上市。2018年销售额同比增长93.9%，达到25.73亿美元。PAH是环境、遗传等因素引起肺动脉阻力进行性增高、肺血管重塑、右室肥厚，并最终引起右心衰竭甚至死亡的一种恶性心血管疾病。国内PAH的发病率为1～2/100万，属于罕见病。2018年5月国家五部委联合发布了《第一批罕见病目录》，纳入121种罕见病，包括特发性PAH。国内PAH治疗药物目前有4种，仅有进口，分别为马昔腾坦片、波生坦片、利奥西呱片及安立生坦片。马昔腾坦的化合物中国专利CN100432070已获授权，专利保护期至2021年12月4日，即使国内首仿获批，可能仍须待专利到期才可上市销售。
中国医药行业政策
★ 4+7扩面集采大幅调低吉非替尼、培美曲塞采购量
9月6日，联采办在上海阳光采购网发布通知，修改1日发布的集采文件中吉非替尼口服常释剂型250mg及培美曲塞注射剂500mg的首年约定采购量。吉非替尼250mg的海南首年约定采购量由284.36万片降为3.88万片，8日又通知江西由102.92万片降为15.9万片，联盟地区首年约定采购量计算基数由819.75万片降为452.25万片，减少44.8%。培美曲塞500mg的海南首年约定采购量由7.08万支降为0.07万支，联盟地区首年约定采购量计算基数由19.02万支降为12.01万支，减少36.9%。通知还修正了附表《采购品种首年约定采购量》中关于规格的几处笔误。在此前的文件中，海南省吉非替尼采购量占总量过高，与其人口规模、经济水平不匹配，调整后的占比则微不足道。目前，有资格参与吉非替尼本次竞标的企业有阿斯利康、齐鲁、正大天晴三家。2017年中国公立医疗机构及城市零售药店终端吉非替尼片的销售额为21.87亿元，阿斯利康占据91.61%的市场份额。在4+7集采中，阿斯利康的易瑞沙降价76%中标，如此次再次果断降价，将巩固其主导地位。
★ 辽宁等省相继落实国家基药制度，明确使用比例并不再增补
9月5日，辽宁省卫健委官网发布《辽宁省人民政府办公厅关于完善国家基本药物制度的实施意见》，明确严格执行《国家基药目录》，省级及以下原则上不得增补。文件明确了基药配备使用比例。原则上，公立的和纳入国家基药制度管理的非公立基层医疗卫生机构、村卫生室国家基药配备使用数量比例(以采购量占比计算)应不低于80%、采购金额比例应不低于60%；二级综合医院及中医院应分别不低于65%和35%；三级综合医院及中医院应分别不低于53%和20%；专科医院及妇幼保健院配备使用数量比例应不低于53%，而采购金额比例比照同级别综合医院可下调5%。文件要求对通过国家谈判的药品和定点生产的药品，实行直接挂网采购。鼓励市级区域间联合议价、鼓励肿瘤等专科医院开展跨区域联合采购，促进全省统一市场。目前全国基药共有11省市明确不再增补并废止原增补目录，6省市明确不再增补但未明确原增补目录处理方式，其他4省明确可增补民族药。
★ 国家医保局答复政协提案：正研究修订用药范围等管理办法
9月9日，国家医保局官网发函答复政协会议上张光奇委员提出的关于完善全国异地就医直接结算有关政策的提案(第3015号)。答复透露，目前正在研究修订《国家基本医疗保险用药范围管理办法》，建立完善医保目录动态调整机制，进一步规范医保目录调整工作。同时还将修订《国家基本医疗保险诊疗项目和医疗服务设施范围管理办法》，建立符合国情、基金可承受的基本医疗保险诊疗项目和医疗服务设施标准。目前，医保药品、诊疗项目、医疗服务设施标准不统一，原因之一为在三大目录设计之初，由于各地经济发展水平、医疗服务技术、基金运行情况不同，未对全国医保目录作统一规定。原因之二是全国医保药品、诊疗项目及医疗服务设施编码不统一，须完成各省编码与国家统一编码的转换，才能统一全国医保目录。目前在全国医保目录不统一的情况下，跨省异地就医直接结算采用“参保地待遇，就医地目录”政策，不可避免存在待遇差问题。
中国新药研发动态
★ 恒瑞抗PD-L1单抗/抗CD40单抗联合疗法在中国获批临床
9月9日，恒瑞发布公告称，公司及子公司苏州盛迪亚、上海恒瑞的自主研发产品SHR-1316注射液、SHR-1704注射液近日收到国家药监局核准签发的《临床试验通知书》，并将于近期开展两者联合用药临床试验。SHR-1316为PD-L1单抗药物，可解除PD-L1介导的免疫抑制效应，增强杀伤性T细胞的功能，发挥调动机体免疫系统清除体内肿瘤细胞的作用。SHR-1704是一种抗CD40人源化单抗，可促使抗原呈递细胞(APC)成熟，从而激活和促进抗肿瘤T细胞应答，发挥抗肿瘤作用。SHR-1704还可通过抗体依赖的细胞介导细胞毒作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)等不依赖T细胞的途径识别并杀伤肿瘤细胞。SHR-1316的国外同类产品atezolizumab、avelumab和 durvalumab已在美国获批上市。国内有CS1001等多个同类产品处于临床试验阶段，尚无获批上市。SHR-1704目前国外有多个同类产品处于临床试验阶段，国内未有同类产品处于临床试验阶段，国内外均无同类产品获批上市。截至公告日，恒瑞在SHR-1316项目和SHR-1704项目分别已投入研发费用约9943万元和2020万元人民币。
★ 豪森第三代EGFR-TKI奥美替尼在2019WCLC展示最新积极结果
9月8日，在2019年第20届世界肺癌大会(WCLC)上，豪森展示了在研三代EGFR-TKI新药奥美替尼(HS-10296)的临床数据。此项Ⅱ期临床试验共纳入244名EGFR T790M阳性的局部晚期或转移非小细胞肺癌(NSCLC)的患者，每日口服一次110 mg HS-10296。最终有182名患者完成治疗，所有受试者中有160例通过独立评审委员会评价确认为部分缓解，客观缓解率(ORR)为66.1%，疾病控制率(DCR)为93.4%。奥希替尼在其Ⅱ期临床AURA17中的ORR和DCR分别为63%和89%，均劣于HS-10296的数据。阿斯利康的奥希替尼是目前国内唯一在售的三代EGFR-TKI。9月初，奥希替尼又获批用于一线治疗EGFR突变阳性局部晚期或转移性NSCLC成人患者。2019年4月，豪森基于上述临床结果，在国内提交了奥美替尼的有条件上市申请，被纳入优先审评，拟用于局部晚期或转移性NSCLC患者治疗，主要针对EGFR T790M耐药突变。浙江艾森药业于2018年6月提交了马来酸艾维替尼胶囊在国内的有条件上市申请，为国内首个提交上市申请的三代EGFR-TKI，拟用于治疗一代EGFR-TKI耐药的NSCLC，已被纳入优先审评。
★ 上海绿谷奥兹海默症治疗药GV-971获批在即
9月6日，Nature旗下的《Cell Research》发布了上海药物所与上海绿谷合著的文章，揭示了GV-971(甘露寡糖二酸)抑制阿尔茨海默症(AD)的作用机理。在AD小鼠模型中，肠道微生物群的生态失调是各种外周免疫细胞浸润脑部所必需的。肠道菌群的变化引起了苯丙氨酸和异亮氨酸在外周血内的积累，其刺激Th1(促炎性辅助T细胞)的分化和增殖，并向脑部侵润，同时活化了脑内M1型(经典活化型)小胶质细胞，导致了神经炎症的发生，最终产生认知功能障碍。研究团队比较了轻度认知障碍AD患者和对应年龄段的健康人血液中苯丙氨酸、异亮氨酸、Th1、M1型小胶质细胞等含量，发现轻度认知障碍的患者苯丙氨酸和异亮氨酸水平和Th1细胞含量比例较健康人均明显升高。GV-971可以通过重塑肠道菌群平衡，降低相关代谢产物苯丙氨酸和异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎症，进而改善认知障碍，达到治疗的效果。GV-971是从海藻中提取的海洋寡糖类分子，目前正在药审中心进行发补审评，预计年内获批。
国外新药研发动态
★ FDA授予埃博拉病毒感染治疗单抗mAb114突破性药物资格
9月7日，Ridgeback Biotherapeutics宣布，美国FDA已授予mAb114突破性疗法资格(BTD)，这是一种在研治疗埃博拉(Ebola)病毒感染的单克隆抗体药物。今年5月，FDA还授予了mAb114孤儿药资格(ODD)。1995年刚果民主共和国的埃博拉疫情爆发11年后，研究人员从这些幸存者体内分离出了抗埃博拉抗体，mAb114是最佳者。此次BTD的授予基于PALM研究的中期数据，该研究测试了3种抗体疗法：抗体鸡尾酒ZMapp、再生元的三种单抗混合物REGN-EB3、单抗mAb114，以及吉利德的一款抗病毒药物remdesvir，其中ZMapp用作对照。今年8月公布的来自499例受试者的初步评估结果为remdesvir、ZMapp、mAb114、REGN-EB3治疗的感染者死亡率分别为53%、49%、34%、29%。在感染后早期治疗且血液病毒水平较低的患者中，数据更强，死亡率分别为：33%、24%、11%、6%。这显示接受REGN-EB3和mAb114治疗的受试者比其他两组受试者有更大的生存机会。基于上述数据，PALM研究已提前终止，并选择REGN-EB3和mAb114作为扩展期中用于所有未来患者随机治疗的药物，以进一步评估评估安全性直至获得最终临床试验结果。
★ 镰状细胞贫血症创新疗法voxelotor获得FDA优先审评资格
9月8日，Global Blood Therapeutics公司宣布，美国FDA已接受该公司为口服镰状细胞贫血症(SCD)疗法voxelotor的新药申请(NDA)，同时授予这一申请优先审评资格，预计将在明年2月26日前作出回复。如果获得批准，voxelotor将成为靶向血红蛋白聚合过程的首款获批疗法。FDA将使用加速批准(AA)通路对voxelotor进行审评，这意味着该药可以依靠替代终点的表现获得批准。SCD是由于表达血红蛋白β链的基因出现突变引起的遗传性血液疾病。携带突变的基因会生成异常的镰状血红蛋白(HbS)。在脱氧状态下，HbS具有聚合或结合在一起的倾向，在红细胞内形成刚性棒状结构，使红细胞变成镰刀状并丧失弹性，堵塞毛细血管和小血管，导致患者多器官损伤和早亡。Voxelotor是一款每日口服一次的SCD创新疗法，通过增加血红蛋白对氧的亲和力，而氧合镰状血红蛋白不会聚合。该药有恢复正常血红蛋白功能和改善氧气输送的潜力，曾被FDA授予突破性疗法认定、孤儿药资格、快速通道资格和罕见儿科疾病认定。
★ 阿斯利康/第一三共HER2乳腺癌ADC疗法DS-8201申请日本上市
9月10日，第一三共宣布已向日本厚生劳动省(MHLW)提交一份新药申请，寻求批准trastuzumab deruxtecan(DS-8201)用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的治疗。该药是新一代ADC药物，通过一种4肽链接子将靶向HER2的人源化单抗trastuzumab(曲妥珠单抗)与拓扑异构酶1抑制剂exatecan(DX-8951)的衍生物deruxtecan链接在一起，可靶向递送细胞毒制剂至癌细胞内，减少细胞毒制剂的全身暴露。FDA已授予DS-8201突破性药物资格和快速通道资格，用于已接受罗氏三大HER2靶向药物治疗后病情进展的HER2阳性、局部晚期或转移性乳腺癌患者。MHLW也授予该药治疗HER2阳性晚期胃癌或胃食管交界癌的优先审评资格(Sakigake)认定。此新药申请主要基于一项开放、全球多中心、关键性II期临床研究DESTINY-Breast01的积极结果，评估了DS-8201治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者剂量、疗效和安全性。此外还纳入了在既往已接受过HER2靶向ADC药物Kadcyla(trastuzumab emtansine)治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中开展的I期临床试验(NCT02564900)的数据。全球范围内，晚期HER2阳性转移性乳腺癌患者仍存在着显著未满足的临床需求，而DS-8201有望填补空白。
药企间合作并购
★ 九洲药业拟以7.9亿收购诺华苏州工厂100%股权
9月 5 日，九洲药业公告宣布，拟以自筹资金7.9亿元收购剥离技术与药品开发资产后的苏州诺华100%股权。协议约定，自本次交易交割之日起5年内，九洲药业将通过标的公司向诺华集团爱尔兰分公司继续供应诺华的三种专利药品(适应症分别为心衰、乳腺癌以及白血病)的原料药或中间体。期满后，在满足相关条件的前提下可再延期5年。2018年，诺华宣称将削减现有职位，向更复杂的生物制剂药物、细胞和基因疗法过渡。全年关闭或出售了8家工厂，改造了另外8家工厂，并削减了约2000个岗位。对于诺华来说，剥离苏州诺华只是其战略中的一步。九洲药业在CDMO领域体量尚小，通过收购苏州诺华可获得高水平高质量的拥有连续反应和酶催化反应的工艺设备，并切入此前未涉及的乳腺癌以及白血病药品生产领域。九洲药业计划将苏州诺华打造为高端研发和委托生产基地，支撑其在欧洲和北美地区的业务发展。
★ GSK将与厦门万泰共同研发新一代宫颈癌疫苗
9月6日，葛兰素史克(GSK)与厦门万泰(Innovax)在比利时签订了正式合作协议，旨在利用GSK的专有佐剂系统AS04和厦门万泰的抗原技术，进行新一代佐剂人乳头瘤病毒(HPV)疫苗的开发和商业化。佐剂系统(AS)是由免疫调节剂组合而成，能够增强和引导免疫系统对感染作出最充分的反应。第一个含有AS04的疫苗(Fendrix)于2005年获得许可。截至2018年，多种含有该佐剂系统的疫苗已在一些国家被纳入疫苗接种规划。厦门万泰的核心技术平台利用DNA重组技术在大肠杆菌中表达类病毒颗粒(VLP)抗原，用于疫苗生产。基于此平台，世界上第一个戊肝疫苗益可宁?于2012年10月在中国上市，并于今年4月被美国FDA批准临床。二价宫颈癌疫苗(HPV 16,18)馨可宁?已于2017年在中国提交1类预防用生物制品上市申请，HPV九价疫苗正处于II期临床试验阶段。据世界卫生组织2018年统计数据，宫颈癌是女性中第三大常见癌症。全球每年宫颈癌新发病例约有57万例，死亡病例约31.1万例。中国每年约有10.6万新发病例，约4.8万死亡病例。
★ 诺华与IFM合作开发新型免疫疗法
9月6日，IFM Therapeutic公司宣布，其子公司IFM Due已与诺华达成研发协议，协同开发抑制cGAS/STING信号通路的一系列创新免疫疗法，治疗多种严重炎症和自身免疫疾病。环鸟苷酸-腺苷酸合成酶(cGAS)能催化合成环鸟苷酸-腺苷酸，环鸟苷酸-腺苷酸通过激活干扰素基因刺激蛋白(STING)，进而引起一系列下游分子激活，最终诱导产生1型干扰素。cGAS/STING信号通路是先天免疫系统的重要组成部分，参与识别进入细胞质内的微生物DNA及自身DNA。此信号通路的突变或异常激活会造成多种严重的自身炎症和自身免疫性疾病，包括SLE、NASH、COPD、AMD和PD等。IFM Due有两个临床前项目，口服STING小分子拮抗剂，它可以阻止过量干扰素和其他促炎性细胞因子产生，预计于2021年开始临床。另一个是cGAS的小分子抑制剂，旨在阻断信号通路更上游的节点。据协议，诺华将为这些研发项目提供充足的资金支持，以换取收购IFM Due的选择权。在行权时，IFM Due的股东将有权获得总计高达8.4亿美元的付款。
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