【中睿药闻第52期】新华制药首家通过头孢拉定胶囊一致性评价，扬子江紧随、微芯生物1类化药西格列他钠上市申请获国家药监局受理...
2019/9/23 18:04:57长春桥吴彦祖 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第52期
中国仿制药动态
新华制药首家通过头孢拉定胶囊一致性评价，扬子江紧随
9月17日，新华制药公告称，近日收到国家药监局核准签发的头孢拉定胶囊(0.25g)《药品补充申请批件》，成为国内首家通过该品规一致性评价的企业。同日，药监局官网显示扬子江关于同品规的补充申请的办理状态为待发批件，推测即将过评。头孢拉定由美国BMS研发，属β-内酰胺类抗生素，胶囊剂于1982年在美国获批上市。1997年头孢拉定胶囊(0.25g, 0.5g)在中国本地化生产，商品名泛捷复，持证商和生产厂家均为上海施贵宝。该药目前国内生产批文达241个，生产企业较多，主要包括湖南科伦、扬子江、山东罗欣、山东鲁抗、新华制药等。目前一致性评价方面，除此次获批两家企业外，山东罗欣、山东鲁抗、海南海力等的一致性评价补充申请均在审评审批中。2018年在中国公立医疗机构终端头孢拉定销售额3.90亿元(米内)，其中胶囊剂占比超过80%。市场份额前5位为湖南科伦、扬子江、山东罗欣、山东鲁抗、施贵宝，分占22.08%、15.64%、11.8%、10.38%、10.12%。新华制药仅占3.85%市场份额。
扬子江首家通过甲钴胺片(0.5mg)一致性评价
9月16日，扬子江药业集团南京海陵药业的骨干品种甲钴胺片(0.5mg)首家通过一致性评价。甲钴胺属于维生素B12(氰钴胺)的甲基化衍生物，是存在于人体内最多且活性最高的一种维生素B12的形式，又称为内源性辅酶型维生素B12，被广泛用于治疗周围神经病，在长期用药过程中不良反应发生率较低，安全性高。维生素B12缺乏随年龄而增加，60-65岁的患病率为24%、65-74岁为26%、85岁以上可达54%。发达国家社区老人患病率为12%，而住院者则达30%-40%。随着我国逐渐步入老龄化社会，甲钴胺在我国的市场不断增长。甲钴胺片的原研厂家为日本卫材，于1998年获批进入中国。2018年国内重点省市公立医院甲钴胺用药市场为6.04亿元(米内)，其中片剂占68.19%。2019年Q1国内重点省市公立医院甲钴胺市场份额前5分别为，卫材(中国)65.21%，江苏四环15.22%，南京海陵12.47%，华北制药2.93%，台湾泛生1.24%。目前针对甲钴胺片申报一致性评价的厂家还有3家：江西青峰、北京星昊、江苏四环。
齐鲁制药依托考昔片首仿即将获批
9月18日，药监局官网显示齐鲁制药的依托考昔片4类化药上市申请处于“审评完毕-待制证”状态，如获批则成为该品种国内首仿。依托考昔为COX-2 抑制剂，具有抗炎、镇痛和解热作用。该药原研为默沙东，2007年在中国获批进口，适用于治疗骨关节炎急性期和慢性期的症状和体征，也可以治疗急性痛风性关节炎。依托考昔已在全球84个国家和地区上市，我国骨关节炎诊治指南以及中华医学会骨科学分会的骨科疼痛处理专家意见推荐有胃肠道风险的患者选用选择性COX-2 抑制剂，可使用依托考昔。2017 年，依托考昔成功纳入国家医保乙类，限二线用药，2019年延续进入国家医保乙类。2017年全球销售达3.6亿美元，中国销售约2亿元。该药的中国化合物专利于2016年到期，齐鲁于2015年提交了原6类化药上市申请，凭借“专利到期前1年的药品生产申请，首家申报”获优先审评，疑似因7.22核查撤回，又于2018年按新4类化药再次提交上市申请，获批后将视同过评。
中国医药行业政策
北京市发布《三级公立医院绩效考核工作实施方案》
9月17日，北京市卫健委、医保局等7部门在市政府官网发布了《北京市三级公立医院绩效考核工作实施方案》，此举响应了国务院办公厅于1月发布的报告《关于加强三级公立医院绩效考核工作的意见》。组织部门将绩效考核结果作为选拔任用公立医院党组织书记、院长和领导班子成员的重要参考。考核指标体系由医疗质量、运行效率、持续发展与创新、满意度评价等4个维度、60项指标构成。合理用药已成为三级公立医院绩效考核的重点项目之一。合理用药的考评指标包括：点评处方占处方总数的比例、抗菌药物使用强度(DDDs)、门诊患者基药处方占比、住院患者基药使用率、基药物采购品种数占比、国家组织药品集采中标药品使用比例。2017年，北京市的药品销售总额已达到1.7万亿，在全国仅次于广东省。未来创新药、临床性价比高的药品将成为主力品种，而重点监控品种将逐渐淡出，从而控制药费增长，加速医药产业转型升级。
第24批参比制剂目录发布，多种注射剂
9月16日，药审中心(CDE)官网发布了《化学仿制药参比制剂目录(第二十四批)》的公示，公示截止到27日。此目录涉及211个品规，其中有56个为注射剂(占比26.54%)。今年3月公布的第21批参比制剂目录首次纳入注射剂，被业界认为是注射剂一致性评价的启动信号，随后第22批目录又纳入了更多注射剂。第23批目录刚于本月10日结束公示期，24批即开始公示，频繁的发布提示注射剂一致性评价可能将成为下一阶段工作重心。21-24批依次纳入注射剂品规163、237、169和56个(公示期)，共计625个。目前注射剂仅有10个通用名的17个品规过评，从数量来看，注射剂的一致性评价工作进展较慢。随注射剂参比制剂的大量集中发布，注射剂一致性评价的工作会得到很大的改善。此批目录首次增加了6个新的剂型：洗剂、鼻用制剂、眼膏剂、控释胶囊剂、凝胶剂、细粒剂；此前第21批目录首次纳入了吸入剂和口溶膜剂，第22批目录首次纳入贴剂和贴膏剂。
国家药监局发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》
9月18日，国家药监局官网发布《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，弥补了我国对晚期非小细胞肺癌(NSCLC)临床试验术在法规层面和技术层面的空白。肺癌的发病率和病死率居中国各癌种之首，NSCLC占比85%且多数初诊时已为晚期，因此成为研发热点，出现了许多复杂的终点指标和研究设计。文件阐述了终点的一般性设计与审评考虑，以提高研发效率。文件介绍了晚期NSCLC药物临床试验终点的3种分类：死亡事件(OS)、肿瘤测量(PFS, TTP, TTF, ORR)和症状重点，并概括其优缺点。文件在注册性临床试验部分，结合我国肺癌人群驱动基因突变高发的流行病学特点，对肿瘤疗效预测生物标志物富集人群和非富集人群的研究设计及终点选择予以建议，明确了单臂加速有条件批准的研究终点及适用条件。文件将临床试验有效性重点的获益分为3类：总生存期(OS)、无进展生存期(PFS)、客观缓解率(ORR)，并说明关键质量控制点。文件还鼓励申请人与监管机构沟通并探索创新的试验设计和研究终点。
中国新药研发动态
微芯生物1类化药西格列他钠上市申请获国家药监局受理
9月19日，微芯生物发布公告称，其收到国家药监局下发的治疗2型糖尿病的1类新药西格列他钠片(chiglitazar sodium, 商品名: 双洛平/Bilessglu)的上市申请《受理通知书》。2型糖尿病的核心发病机制为胰岛素抵抗及后继出现的胰岛功能失代偿，针对胰岛素抵抗的药物具有重要的治疗价值。西格列他为构象限制型过氧化物酶增殖体激活受体(PPAR)全激动剂，能同时低强度的激活PPARα、γ和δ，选择性地改变一系列与胰岛素增敏相关基因的表达，既控制血糖，又调节血脂和能量综合代谢紊乱，是更为综合的2型糖尿病药物疗法。西格列他开展了两项III期确证性临床试验，一项是与安慰剂对照的研究(NCT02121717)，共纳入535例患者，结果显示西格列他与安慰剂相比，治疗24周时可显著降低2型糖尿病患者的糖化血红蛋白(HbA1c)，且在52周时疗效持续，总体安全性良好；另一项是与活性药物对照的研究(NCT02173457)，共入组739例患者，结果显示西格列他显著降低2型糖尿病患者的HbA1c，与西格列汀等效，总体安全性良好。
绿叶戈舍瑞林缓释微球LY01005中美两地进展良好
9月19日，绿叶制药公告宣布，其自主研发的创新制剂注射用醋酸戈舍瑞林缓释微球(LY01005)已在美国完成I期人体药代动力学试验(NCT03450109)，达到预期终点。除通过505(b)(2)途径(改良型新药)在美申报以外，该药在国内也已处于I期临床阶段(CTR20170823)。戈舍瑞林由阿斯利康原研，是一种多肽类结构的促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂，可降低体内的雌激素和雄激素水平，适合用于一些激素依赖型的肿瘤。LY01005是绿叶制药自主开发的微球注射剂，用于治疗前列腺癌、乳腺癌及子宫内膜异位症等，每月肌注给药1次。本次美国I期试验通过与原研药Zoladex(诺雷得)比较，评估单次给药的药代动力学(PK)、药效动力学(PD)及安全性指标。结果表明LY01005与原研药Zoladex(诺雷得)在人体内的药效无显著差异，且具有更为平稳的释药行为。此外，LY01005具有良好的安全性和耐受性，未发生严重不良事件以及导致受试者退出试验或死亡的不良事件。下一步，绿叶制药将就LY01005在美国的进一步开发计划与美国FDA进行沟通。
阿斯利康获得全球首个鸟苷酸环化酶激动剂中国独家权利
9月18日，阿斯利康宣布与Ironwood已修订双方于2012年关于利那洛肽(linaclotide, 商品名:令泽舒)达成的合作协议。基于修订后的合作协议，阿斯利康将在中国大陆全权负责该药的开发、生产与商业化。利那洛肽是全球首个鸟苷酸环化酶(GC)激动剂，今年1月刚刚在中国获批(JXHL1600006,7)，用于成人便秘型肠易激综合征(IBS-C)的治疗。肠易激综合症(IBS)是临床常见的一种功能性肠病，IBS-C为亚型之一，临床症状主要表现为反复发作的便秘，并伴随与排便相关的腹痛、腹胀和腹部不适症状。在中国IBS的患病率高达6.5%，其中15%为IBS-C。目前，IBS-C在我国尚无针对性的有效治疗药物，至少有1400万患者受此困扰。此次若能顺利实现商业化，将填补我国成人IBS-C的治疗空白。中国III期临床试验(CTR20132182)证实，与安慰剂组相比，利那洛肽可显著缓解IBS-C相关症状，其缓解程度反应者比例是安慰剂组的两倍以上(31.7% vs 15.4%)，疗效在治疗第一周就有体现，并在整个治疗期间症状都得到了改善。
国外新药研发动态
全球首款口服GLP-1RA药物-口服索马鲁肽在美获批
9月21日，诺和诺德(Novo Nordisk)宣布美国FDA批准其口服索马鲁肽(semaglutide, 商品名Rybelsus)上市，与饮食和锻炼相结合，改善2型糖尿病患者的血糖控制。索马鲁肽片是全球首款获批的口服胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)，打破了传统GLP-1RA制剂须每天/每周注射的状况，提供了更便捷的治疗选择。GLP-1是肠道细胞分泌的一种多肽类激素，通过与GLP-1受体相结合，刺激胰岛素的分泌，并抑制胰高血糖素的分泌，从而促进葡萄糖的新陈代谢。口服索马鲁肽是将索马鲁肽与名为SNAC的小分子吸收增强剂一起构成的配方。SNAC具有亲脂性，能够嵌入到细胞膜上，使索马鲁肽被细胞快速吸收。SNAC在胃部的溶解能够提高局部环境的pH值，既提高索马鲁肽的溶解度，又防止索马鲁肽被胃中的肽酶降解，因为胃中的肽酶需要酸性环境才能够起作用，在中性pH下几乎没有活性。此批准是基于包括9543名患者的PIONEER研究，口服索马鲁肽与对照组(利拉鲁肽、恩格列净、安慰剂等)相比，更好地降低糖化血红蛋白水平和体重。
阿斯利康达格列净被FDA授予心衰适应证快速通道资格
9月17日，阿斯利康宣布，美国FDA授予达格列净(dapagliflozin)快速通道资格，治疗心力衰竭成人患者。心力衰竭是由于心脏无法将足够的血液泵到身体各处而导致的危及生命的严重疾病。该资格是基于III期临床试验DAPA-HF和DELIVER的数据，该药能将心衰患者的心衰加重事件和心血管死亡风险降低26%，心衰加重风险下降30%，心血管死亡风险下降18%。在非2型糖尿病患者中也能将心衰风险降低27%，无论是否患有2型糖尿病，心衰患者都可以从达格列净的治疗中获益。达格列净是全球首创(first-in-class)口服钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，通过抑肾脏内SGLT2的功能，减少葡萄糖的重吸收，从而降低血液中的葡萄糖水平。达格列净已经获得FDA的批准，与饮食和锻炼一起，改善2型糖尿病患者的血糖控制，并且可以降低他们的体重和血压。它还获得欧盟的批准，用于治疗1型糖尿病患者。该药还在今年8月，被美国FDA授予速通道资格，用于延缓肾功能衰竭进展并预防慢性肾病患者的心血管和肾脏死亡风险。
全球首个花生过敏免疫疗法AR101有望在美获批上市
9月15日，Aimmune Therapeutics宣布，FDA召集的过敏产品咨询委员会支持(疗效数据7:2, 安全性数据8:1) AR101(计划商品名Palforzia)用于治疗儿童和青少年的花生过敏。Palforzia是一款旨在降低过敏反应出现频率和严重程度的口服候选免疫疗法。如获批，将成为第一款获得FDA批准的食物过敏疗法。花生过敏是最常见的食物过敏，美国有超过160万儿童和青少年患者，且一直存在意外接触花生成分的风险。Palforzia是一种从花生中提取的主要致敏蛋白，通过逐渐增加Palforzia服用剂量，患者体内的花生特异性IgE水平逐渐下降，即免疫系统对花生蛋白逐渐脱敏，从而在真实世界中意外接触到花生成分时不易出现危及生命的过敏反应。Palforzia的生物制剂许可申请是基于多项III期临床试验结果，纳入超过1000名患者。结果表明接受Palforzia治疗的患者在临床试验结束时能够耐受的花生蛋白剂量显著超过安慰剂组，中位耐受剂量提高了100倍。这意味着接受Palforzia治疗的患者在意外接触到花生成分时，产生过敏反应的几率和严重性都将显著低于未治患者。
药企间合作并购
上海医药以2亿美元参建合资公司，引入6款生物药
9月17日，上海医药与俄罗斯BIOCAD签署协议，设立合资公司SPH-BIOCAD(HK) Limited。上海医药以现金出资约2亿美元，占50.1%股权；BIOCAD以现金2994万美元及6个生物药在大中华区的永久独家的研发、生产、销售及其他商业化权利作价出资，占49.9%股权。首批合作的产品包括3个生物类似药：贝伐珠单抗生物类似药BCD-021(重组人源化抗VEGF单抗)，已在俄罗斯等国获批用于转移性结直肠癌、非小细胞肺癌等；曲妥珠单抗单抗生物类似药BCD-022(重组人源化抗HER2单抗)，已在俄罗斯等国获批，用于HER2过度表达的转移性乳腺癌；阿达木单抗生物类似药BCD-057(重组全人源化TNF-α单抗)已在俄罗斯获批，用于治疗自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、银屑病等。另外3个为创新生物药：治疗自体免疫疾病的重组人源抗IL-17单抗BCD-085，已在俄罗斯获批重度斑块性银屑病；重组人抗PD-1单抗BCD-100，已在俄罗斯申报上市；肿瘤免疫疗法糖皮质激素诱导的TNF受体(GITR)的激动性抗体BCD-166。目前6个合作产品在中国尚未开展临床试验，将于合资公司成立后尽快开展。
灵北19.5亿美元收购Alder，获首款静注偏头痛疗法
9月16日，灵北(Lundbeck)和Alder公司收购达成最终协议。据协议，灵北将开始对Alder所有已发行股票的要约收购，交易的净现金价值高达19.5亿美元。Alder正在开发用于成人偏头痛(migraine)预防性治疗的eptinezumab。该药为一款在研单抗，能够高特异性和强效抑制降钙素基因相关肽(CGRP)，一种调节和引发偏头痛的重要神经肽。Alder于2019年2月向FDA提交了eptinezumab的生物制剂许可申请(BLA)，FDA的PDUFA日期是2020年2月21日。该药仅需每季度通过静脉输注给药30分钟，如获批，将成为首款用于预防偏头痛的IV CGRP疗法。灵北计划于2020年向欧盟递交上市申请，也计划在包括中国和日本等其他国家和地区递交上市申请。此前已有3款CGRP受体拮抗剂单抗疗法获批，均为皮下注射给药且首先在美获批，依次为2018年5月安进(Amgen)的Aimovig(erenumab-aooe)，2018年9月梯瓦(Teva)的Ajovy (fremanezumab-vfrm)，2018年9月礼来(Eli Lilly)的Emgality(galcanezumab-gnlm)。EvaluatePharma预测2024年全球CGRP市场规模约50亿美元，已上市的3个产品和epitinezumab将占主要份额，其中eptinezumab为7.09亿美元。
复宏汉霖以6.8亿美元出转让PD-1单抗HLX10部分海外权益
9月12日，复宏汉霖公告发布了与印尼公司PT Kalbe Genexine Biologics的合作与许可安排，授予KG Bio就HLX10(重组抗PD-1人源化单抗注射液)的首个单药疗法及两项联合疗法在东南亚地区10个国家的独家开发和商业化权利。KG Bio将向复宏汉霖支付的主要款项包括：于许可协议签署后支付的首付款1000万美元；联合疗法临床试验资金1000万美元；监管里程碑付款，共计不超过2200万美元；销售里程碑款项，将依照区域内累计净销售额支付，不超过6.5亿美元。预计总金额可达6.92亿美元。HLX10是复宏汉霖自主研发的创新项目，目前正在美国、中国等多地开展临床试验，可用于多种实体瘤的治疗，现单药已进入II期临床试验阶段。此外还对HLX10与自有产品HLX04(贝伐珠单抗生物类似药)、HLX07(重组抗EGFR人源化单抗)等单抗以及化疗联用开展多项联合疗法。复宏汉霖将借助KG Bio在东南亚地区的大规模业务网络，加快HLX10的国际化进程，增强公司在肿瘤免疫治疗领域的品牌知名度和国际市场竞争力。
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