【中睿药闻第53期】白云山首家通过AD药物一致性评价、国家组织药品集采扩围产生拟中标结果公布、地方医保目录3年内废除......

【中睿药闻第53期】白云山首家通过AD药物一致性评价、国家组织药品集采扩围产生拟中标结果公布、地方医保目录3年内废除......
2019/9/30 17:30:00长春桥吴彦祖中睿医药评论

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     中睿药闻周刊第53期

     中国仿制药动态

     白云山首家通过AD药物盐酸美金刚片一致性评价

     9月25日，广州白云山发布公告称，分公司白云山制药总厂于24日收到国家药监局核准签发的盐酸美金刚片(10mg)《药品注册批件》。该药注册分类为化药4类，视同通过一致性评价，为国内首家。盐酸美金刚片是用于治疗中重度阿尔茨海默症的药物，其作用机制为拮抗N-甲酰天冬氨酸受体(NMDA)，延缓兴奋性神经递质谷氨酸的释放，改善认知功能，属于2019年版国家医保乙类药物。该药的上市申请(CYHS1600126)于2016年10月19日获国家药监局受理。目前国内该药的主要厂商为丹麦灵北和珠海联邦。2018 年灵北和珠海联邦在中国公立医疗机构销售额分别为人民币41072万元和人民币4638万元。截至公告日，白云山在盐酸美金刚片研发项目上已投入研发费用合计约575.67万元。石药欧意、扬子江、长春海悦等也在申报该品种一致性评价。石药欧意的4类化药上市申请因“国内外共线品种”于2019年2月被纳入优先审评程序。安徽华辰的4类化药上市申请也被纳入优先审评程序。

     华润赛科首家通过13亿品种非那雄胺片一致性评价

     9月25日，华润双鹤发布公告称，子公司华润赛科于近日收到了国家药监局颁发的非那雄胺片(5mg)《药品补充申请批件》，批准通过仿制药一致性评价，成该品种首家通过一致性评价的企业。华润赛科于2018年12月向国家药监局提交一致性评价补充申请(CYHB1850429)。非那雄胺片为泌尿系统用药，主要用于治疗已有症状的良性前列腺增生症(BPH)，可改善症状；降低发生急性尿潴留的危险性；降低需进行经尿道切除前列腺(TURP)和前列腺切除术的危险性。非那雄胺主要剂型包括片剂、胶囊剂，规格为1mg、5mg。目前国内非那雄胺片剂生产企业29家、胶囊剂生产企业9家，其中5mg片剂及胶囊剂为国家基药目录品种。2018年中国公立医疗机构终端非那雄胺销售额为13.7亿元，约占全国销售额的 97.4%，其中原研厂家默沙东占据90.18%的市场份额。2018 年，华润赛科非那雄胺片(5 mg)销售收入为261.30万元(经审计)。公告显示该药品自开展一致性评价工作以来，华润赛科累计研发投入约952.62万元(未审计)。

     青峰药业、丽珠集团提交两种国内首仿药上市申请

     9月21日，江西青峰提交布瓦西坦片3类化药上市申请，目前该药原研公司优时比(UCB)在国内处于临床试验中，青峰药业的产品有望国内首家获批上市。布瓦西坦是第二代SV2A(突触囊泡蛋白2a)配体，与抗癫痫药物左乙拉西坦为类似物。原研药于2016年在欧洲和美国获批，用于治疗16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。2017年9月，FDA批准了该药的补充新药申请，作为16岁以上癫痫患者局部(局灶性)发作(POS)的单一疗法。与江西青峰同日，国家药监局承办了丽珠集团提交的布南色林片4类化药上市申请。目前该药还无国产仿制药上市，原研企业为日本住友制药，2017年6月在中国获批上市，适应症为精神分裂症。布南色林片为新型的非典型抗精神病药，具有与传统的抗精神病药物不同的化学结构-环辛吡啶骨架，对D2受体及5-HT2A受体均具有强拮抗作用，且D2受体的阻断作用强于对5-HT2A的受体阻断作用，与肾上腺素(α1)、5-HT2c、组胺(H1)、毒蕈碱(M1)受体亲和性较低。

     中国医药行业政策

     国家十部委联合印发癌症防治实施方案(2019-2022年)

     9月23日，国家卫健委等十部委联合印发《癌症防治实施方案(2019—2022年)》，提出加快境内外抗癌新药注册审批，促进境外新药在境内同步上市，畅通临床急需抗癌药临时进口渠道，推动临床急需、必需且金额占比大、用药负担重的抗癌药实现仿制药替代。同时，完善医保药品目录动态调整机制，将符合条件的抗癌药物按程序纳入医保药品目录，适时开展药品集中采购，提高抗癌药物可及性。中国目前年新发癌症病例约380万，死亡约229万。癌症已成为严重威胁我国居民健康的重大公共卫生问题，影响着国家经济和社会的可持续发展。方案提出到2022年，癌症防治体系进一步完善，癌症发病率、死亡率上升趋势得到遏制，总体5年生存率比2015年提高3个百分点。实施方案提出八项主要行动：危险因素控制行动、癌症信息化行动、早诊早治推广行动、癌症诊疗规范化行动、中西医结合行动、保障救助救治行动、重大科技攻关行动。

     国家组织药品集采扩围产生拟中标结果

     9月24日，参加4+7集采扩围的25个省及新疆生产建设兵团在上海开展联合招采，产生了拟中选结果。本次联盟采购共有77家企业，产生拟中选企业45家，拟中选产品60个。与联盟地区2018年最低采购价相比，拟中选价平均降幅59%；与“4+7”试点中选价格水平相比，平均降幅25%。扩围集采的规则总体上概括为“四个坚持、两个完善”。四个坚持指：坚持带量采购、招采合一的方向；坚持高质量标准，将通过一致性评价作为质量入围的基本门槛；坚持配套政策协同，确保质量、确保使用、确保供应、确保回款；坚持“国家组织、联盟采购、平台操作”的总体思路和工作机制。两个完善指：调整完善中选规则，引导企业有序竞争；针对试点扩大到全国范围，增加中选企业数量，避免供应风险、垄断风险，确保试点长期稳定实施。25日，拟中选结果公示，公示期结束后确定和发布中选结果。试点办将指导和推进参与扩围各省份制定实施方案和配套政策，兑现中选结果、实现群众受益。

     国家医保局指示地方医保目录3年内废除

     9月26日，国家医保局在武汉举办医药服务管理培训会议，确定了关于省增补医保药品目录的调整方式：将按“442原则”在三年内消化完成，即分别按各省增补数量的40%、40%、20%进行废除。会议还对医保药品目录调整政策进行了解读，并对实施做出了要求，另外还对DRG、医保编码、两病用药支付标准等热点问题展开了座谈。国家医保局于8月20日正式下发2019版国家医保目录，要求各地严格执行，不得自行制定目录或用变通的方法增加目录内药品，也不得自行调整目录内药品的限定支付范围。对于原省级药品目录内按规定调增的乙类药品，应在3年内逐步消化。消化过程中，各省应优先将纳入国家重点监控范围的药品调整出支付范围。据业界统计，此次调整至少影响200个品种，多数销售金额较高，对相关企业的影响较大。未来将有更多未通过一致性评价无法再注册，疗效不确切而采购金额巨大，以及临床易滥用药品等被调出医保目录或支付受限。

     中国新药研发动态

     石药全球首创骨癌治疗药物获FDA孤儿药资格认定

     9月23日，石药集团发布公告称，其附属公司AlaMab Therapeutics, Inc.自主研发的在研产品人源化connexin 43(Cx43)单克隆抗体(ALMB-0168)获得美国FDA颁发就治疗骨癌(Osteosarcoma)的孤儿药资格认定。骨癌是发生于人体长骨组织中的一种恶性肿瘤，目前治疗药物和疗法十分有限，主要采用常规化疗和截肢手术等，具有未被满足的临床需求。ALMB-0168为同类首创(first-in-class)针对半通道膜蛋白connexin 43(Cx43)的人源化单抗激动剂。临床前体外和体内的动物实验显示ALMB-0168能有效通过激活Cx43蛋白释放抑癌性物质而起到治疗骨癌和癌症骨转移的作用。此孤儿药资格认定将使石药可与美国药监局频繁沟通，加快ALMB-0168的临床开发、注册及上市速度。集团计划于2019年Q4提交该药物的临床试验申请。AlaMab Therapeutic为致力于同类首创抗体药物开发的创新生物医药公司，针对同靶点的另一款处于临床阶段的抑制型单抗(ALMB-0166)已于2018年11月获得FDA颁发就治疗急性脊髓损伤的孤儿药资格认定。

     亚虹医药膀胱癌新药APL-1202中国注册性临床完成患者入组

     9月23日，亚虹医药(Asieris)宣布在中国开展的抗癌候选药APL-1202的III期临床试验已经完成入组。APL-1202是国际上第一个进入临床研究的口服、可逆性甲硫氨酸氨基肽酶II型(MetAP2)抑制剂，既抑制肿瘤细胞的生长，也抑制肿瘤血管新生。已完成的开放性、多中心Ⅱ期临床研究(CTR20131716)治疗化疗/卡介苗(BCG)灌注失败的高危性非肌层浸润性膀胱癌(non-muscle invasive bladder cancer, NMIBC)。研究结果表明与传统的化疗灌注相比，APL-1202疗效优于现有化疗治疗药物且具有显著的安全性。方便的口服给药的方式也被认为是目前膀胱癌症治疗领域的一项重大突破。III期注册性研究题目为APL-1202联合化疗(如表柔比星)膀胱灌注对比化疗膀胱灌注单独给药治疗化疗灌注后复发非肌层浸润性尿道上皮性膀胱癌临床研究。目前在以上海复旦大学附属肿瘤医院和北京协和医院为首的全国四五十家医院中开展。目前，APL-1202 在美国也已进入I期临床，与卡介苗联用治疗NMIBC。

     恒瑞PD-1单抗两项新适应症拟纳入优先审评

     9月26日，药审中心(CDE)官网显示，恒瑞PD-1新药卡瑞利珠单抗的两个适应症的上市申请被拟纳入优先审评，分别为单药二线治疗晚期食管鳞癌(CXSS1900034)，联合培美曲塞+卡铂一线治疗晚期或转移性非鳞非小细胞肺癌(CXSS1900035)。该药于4月获批复发/难治性霍奇金淋巴瘤，又于5月申请二线治疗肝细胞癌。研究结果表明，对于一线的晚期或转移性非鳞NSCLC患者，接受卡瑞利珠单抗联合培美曲塞加卡铂治疗对比培美曲塞加卡铂一线治疗，可显著延长患者的无进展生存期(11.3个月vs 8.3个月)，同时次要终点也均优于化疗组，严重不良反应发生率接近。卡瑞利珠单抗单药二线治疗晚期食管鳞癌Ⅲ期临床研究(ESCORT)表明，对于既往一线化疗失败的晚期或转移性食管鳞癌患者，接受卡瑞利珠单抗单药治疗对比研究者选择的化疗(多西他赛/伊立替康)，可显著延长患者总生存期(OS)。

     国外新药研发动态

     全球首个NASH新药提交上市申请，开启400亿美元市场

     9月27日，Intercept Pharmaceuticals宣布向FDA提交了奥贝胆酸(obeticholic acid, 简称OCA, 商品名Ocaliva)治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝脏纤维化的上市申请。Intercept还提出了优先审评的申请，如获允，则有望在6个月内获批上市。Intercept还计划今年Q4向EMA提交上市申请。奥贝胆酸由Intercept研发，是一种法尼酯X受体特异性激动剂，是目前唯一在治疗NASH的关键III期研究中到达主要终点的药物，也是唯一获得FDA突破性药物资格认定的NASH新药。此上市申请主要基于关键III期研究REGENERATE(NCT02548351)的数据。该研究于2015年9月启动，是全球规模最大的NASH III期临床试验，已经在全球339个中心招募超过2400例成人NASH患者，且会继续在上市后研究中评估奥贝胆酸对NASH患者的治疗结局。目前尚无任何治疗NASH的药物获批。值得注意的是奥贝胆酸核心化合物专利、异构体结构式专利均未申请进入中国。正大天晴、复旦张江、恒瑞等均开展了奥贝胆酸的临床研究。EvaluatePharma预测全球NASH药物的市场规模在2025年可以达到400亿美元。

     降胆固醇RNAi疗法inclisiran达到两项3期临床试验终点

     9月26日，The Medicines公司宣布，其降低胆固醇的RNAi疗法inclisiran，在治疗杂合子家族性高胆固醇血症(HeFH)的III期试验ORION-9，以及治疗动脉粥样硬化性心血管病(ASCVD)的III期试验ORION-10中，达到所有主要和次要终点。同时，还表现出良好的安全性和耐受性。预计年底向FDA递交上市申请，并在明年初向欧盟递交监管审查。目前HeFH和ASCVD均有疗法，但很多患者在治疗后仍然无法使低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平达到标准，体内胆固醇的累积成为患者的终身负担。Inclisiran直接与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，通过RNA干扰作用降低mRNA的水平，从而防止肝脏生成PCSK9蛋白。PCSK9蛋白的作用是抑制低密度脂蛋白(LDL)受体的回收和再利用。因此，降低PCSK9蛋白的水平可以让更多LDL受体回到肝细胞表面，与更多LDL结合，将它们从血液中清除。患者只需每年接受2-3次注射该药就可以达到控制胆固醇水平的效果，而已有PCSK9抑制剂则需每月接受1-2次注射。ORION研究是在广泛人群中使用RNAi疗法的第一组大型试验，预示RNAi作为新治疗模式可在广泛的领域得到应用。

     杨森CD38抗体组合疗法获批一线治疗MM

     9月27日，杨森(Janssen)宣布，其与Genmab联合开发的CD38抗体Darzalex(daratumumab)，与硼替佐米(Velcade)、沙利度胺(Thalidomide)、地塞米松(dexamethasone)联用(简称Darzalex-VTd疗法)获得FDA批准，一线治疗适于使用自体干细胞移植疗法的初治多发性骨髓瘤(MM)患者。Darzalex能以高亲和力的方式，特异性识别在多发性骨髓瘤恶性浆细胞上高表达的CD38，进而通过多种免疫介导机制来诱导肿瘤细胞的死亡。本次批准的组合疗法是其获批的第三款一线组合疗法。该疗法的批准是基于名为CASSIOPEIA的III期试验部分数据，共招募1085名初诊并适合高剂量化疗与干细胞移植的患者。结果显示，与VTd组相比，Darzalex-VTd组达到严格完全缓解的比率更高，分别为29%和20%。多发性骨髓瘤是一种由于骨髓中的浆细胞癌变而导致的恶性血液癌症。2018年，全球约有16万人被确诊患有该疾病，10.6万人死亡。目前主要治疗方案包括化疗，免疫调节药物(IMiDs，如来那度胺)和/或蛋白酶体抑制剂(PIs，如硼替佐米)联合或不联合干细胞移植。

     药企间合作并购

     天境生物与默沙东开展抗CD47单抗与 PD-1单抗联合用药研究

     9月23日，天境生物宣布与默沙东建立临床研究合作伙伴关系。双方将就天境生物的创新全人源CD47单抗TJC4与默沙东的抗PD-1单抗Keytruda(pembrolizumab)的联合治疗展开临床研究，以评估该联合用药在多种类型的肿瘤患者中的临床效果。据协议，双方将共同制定试验方案，合作开展联合用药的临床I期试验，默沙东将提供临床试验用的Keytruda。试验旨在评估联合用药在多种癌症患者中的安全性、药代动力学、药效动力学及初步疗效。CD47是极具潜力的肿瘤免疫靶点之一。目前针对CD47-SIRPa通路的一些在研生物药具有与红细胞或血小板结合的副作用，已在临床前或临床试验中得以验证，如引发患者产生血小板减少症、贫血等血液系统的疾病，并且产生通常所说的影响药代动力学的“抗原沉默效应”。TJC4通过联级筛选等设计，有效避免与正常红细胞结合，在非人灵长类动物试验中未引起血液系统疾病，同时也显示了良好的抗肿瘤活性。目前TJC4在美国开展临床试验并被国家药监局批准临床。

     Clovis与3BP公司合作开发靶向放射性疗法

     9月24日，Clovis公司宣布与专注于开发癌症放射性疗法的3B Pharmaceuticals(3BP)公司签订了一项合作协议。此次合作的重点是肽受体放射性核素疗法(PTRT)与靶向成纤维细胞活化蛋白α(FAP)成像剂的研发。3BP公司的PTRT被视为放射性药物的一种形式。PTRT联合少量的放射性核素可产生一种特殊类型的放射性肽。放射性肽能够识别并结合肿瘤的特定特征，例如抗原和细胞受体。当注入患者的血液中时，肽会附着在癌细胞或与癌症相关的基质细胞上，在不影响正常组织的情况下向肿瘤提供高剂量的放射性治疗。FAP在许多癌症相关成纤维细胞中高度表达，贯穿于从原发性肿瘤到恶性肿瘤的所有阶段，而在正常的成纤维细胞中的表达有限，从而降低了疗法在正常组织中产生作用的可能性。FAP的小分子成像剂已在多种癌症适应症的临床研究中得到了验证，并支持进一步评估以肽为靶点的放射性核素治疗。Clovis计划在2020年2月递交FAP放射性药物的IND申请。

     先声药业与韩国JWP在中国联合开发和商业化抗痛风新药URC-102

     9月27日，先声药业与韩国JW Pharmaceutical(简称JWP)宣布双方签署独家合作协议，将在中国(含港澳)共同研发及商业化用于抗痛风治疗的候选药物URC-102。据协议，先声药业将负责URC-102在中国区的临床研究、注册和商业化。JWP公司将获得首付、里程碑付款及在中国的销售分成。痛风是一种严重的，发展性的，影响生活质量的炎症性关节炎。在多数情况下是由尿酸排泄不足引起，导致高尿酸血症和尿酸晶体沉积的形成。目前国内高尿酸血症患者的发病率为10%，约有1.3亿的潜在人群，痛风患者约在1700万人，已成为中国第二大代谢类疾病。URC-102是尿酸转运蛋白(URAT-1)的选择性抑制剂。目前正在韩国痛风患者中进行IIb期临床实验(NCT02290210, NCT02557126)。国内已有多个在研的URAT-1抑制剂，包括恒瑞的SHR4640片(III期, CTR20191376)，益方生物的D-0120片(Ib/IIa期)，上海璎黎的YL-90148片(I期)，成都海创的HP501缓释片(I期)，还有阿斯利康的verinurad(已提交IND)。

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