【中睿药闻第54期】注射剂一致性评价征求意见稿发布、恒瑞提交氟唑帕利新适应证国内临床申请、FDA批准5-HT1F受体激动剂...
2019/10/21 17:02:29 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第54期
中国仿制药动态
信立泰国内第二家获批特立帕肽生物类似药
10月15日，信立泰发布公告称，子公司收到国家药监局核准签发的“注射用重组特立帕肽”(商品名欣复泰)《药品注册批件》。这是信立泰获批的首款生物类似药，用于治疗有骨折高发风险的绝经后妇女骨质疏松症。特立帕肽(teriparatide)原研为礼来，具有与人甲状旁腺素(PTH)N端34个氨基酸序列相同的结构，于2002年在美国上市，2011年在国内获批(商品名复泰奥)，2018年全球销售额超过16亿美元。上海联合赛尔领先信立泰，于2017年3月国内首家上市特立帕肽生物类似药(商品名珍固)。北京博康健的上市申请(CXSS1700039)已于2018年9月获受理。原研药因治疗费用较高(全疗程24个月总费用12.8万)，且未纳入国家医保，目前仅作为骨折风险增加或对一线药物无应答的严重骨质疏松症患者的二级预防，在国内的销售额不高，但仍在国内促骨形成药物市场中占主导地位。我国是全球骨质疏松患者最多的国家，目前约有9000万，市场空间广阔。
豪森注射用福沙匹坦双葡甲胺首仿获批上市
10月16日，翰森制药发布公告称，江苏豪森开发的注射用福沙匹坦双葡甲胺(商品名坦能)获国家药监局批准上市，为国内首个及目前唯一获批上市的福沙匹坦双葡甲胺。该药按照新3类化药申报，获批后视同通过一致性评价。该药原研为美国默克，为阿瑞匹坦的磷酸酯前药，属于人P物质/神经激肽1(NK-1)选择性高亲和性受体阻断剂，用于防止肿瘤化疗引起的恶心、呕吐。原研药于2008年1月在美国获批上市，2018年全球销售额3.6亿美元。2019年9月5日景峰医药控股子公司Sungen Pharma(尚进)的仿制药上市申请在美国获批，为美国市场中首批获批仿制药的企业。正大天晴最早于2015年9月按原3.1类化药(首仿)申报上市，2019年9月药监局官网显示为“审批完毕-待发批件”，似乎尚未获批。齐鲁制药 2018 年 10 月按新3 类化药申报上市，目前处于在审批状态。九源基因、罗欣和奥赛康目前处在临床III期。
正大天晴2款重磅首仿药上市申请获承办
10月14日，药监局官网显示正大天晴的阿瑞匹坦胶囊的4类化药上市申请(CYHS1900671)和氢溴酸伏硫西汀片的4类化药上市申请(CYHS1900673)获得承办。阿瑞匹坦胶囊(商品名意美)原研是默沙东，于2003年被FDA批准成为全球首款高度选择性 NK-1受体拮抗剂，用于预防化疗引起的急性和延迟性恶心、呕吐或者配合类固醇及 5-HT3 受体拮抗剂来预防及控制化疗所引致的恶心及呕吐。原研于2014年在中国获批进口，2018 年国内销售额达1.9亿元。目前 FDA 共批准4个含NK-1拮抗剂的药物，我国已有2款获批上市，分别是默沙东的阿瑞匹坦和赫尔辛(Helsinn)的奈妥匹坦/盐酸帕诺洛司琼。氢溴酸伏硫西汀片(商品名心达悦)由丹麦灵北公司研发，是一种5-HT调节剂和激动剂，于2013 年被FDA批准用于治疗成人抑郁症，于2017 年11月获国家药监局批准上市。目前，该产品已在美国、欧盟等全球70多个国家和地区上市。
中国医药行业政策
注射剂一致性评价技术要求及申报资料要求征求意见稿发布
10月15日，国家药监局公开征求化药注射剂仿制药一致性评价的技术要求和申报资料要求(征求意见稿)意见，为期一个月。文件对参比制剂、处方工艺、原辅包质量控制技术、质量研究与控制技术、稳定性研究技术提出要求，并对特殊注射剂、改规格注射剂的一致性评价，无需开展一致性评价品种，申报材料等作出规定。2018年，注射剂市场破万亿，其中超70%是化药注射剂，除葡萄糖、氯化钠溶液外，抗生素为主力。据统计，截至9月已有127个注射剂提交仿制药一致性评价补充申请，涉及424个受理号。按新注册分类(3、4、5.2类)申报上市的注射剂受理号有481个，涉及192个品种(获批则视同过评)。科伦、扬子江、正大天晴、齐鲁申报注射剂品种均超30个。有47个注射剂的一致性评价补充申请及新注册分类申报上市企业数不少于4家，其中帕瑞昔布钠、盐酸氨溴索、丙泊酚中/长链脂肪乳、盐酸右美托咪定4个品种申报企业数超10家。
广东、海南等省发布4+7带量集采扩围工作实施方案
10月12日，广东省医保局发布通知，就《关于全省推进落实国家组织药品集中采购和使用试点扩围工作实施方案(征求意见稿)》公开征求意见，如无异议，将于2020年1月起正式执行4+7扩围结果和配套政策，采购周期为1年。此前，安徽省医保局于9月27日率先明确执行时间。10月8日，湖北省医保局就落实扩围工作实施方案征求各界意见，预计于2019年12月起进入实施阶段。10月18日，海南省医保局发布工作实施方案征求意见稿，明确自2020年元旦起，正式执行国家药品集中采购扩围结果和配套政策。医药营销模式即将迎来巨变，多家药企或将裁撤营销人员，或下沉至基层市场。叠加两票制甚至一票制在各地落实，大批商业公司也将面临淘汰。传统销售团队摒弃带金销售，加强学术推广能力，将是未来发展方向。与此同时，国内龙头药企正在转向创新药和高端仿制药。
国家药监局发布2018年药品不良反应监测报告
10月15日，国家药监局发布了由国家药品不良反应监测中心组织编撰的《药品不良反应监测年度报告(2018年)》。报告显示，2018年全国药品不良反应监测网络累计收到不良反应报告表149.9万份，其中新的和严重不良反应报告49.5万份，分别较去年同期增长4.8%和14.3%。2018年药品不良反应报告仍然以化药为主，占比超八成。中药不良反应报告比例较去年同期有所下降、生物制品略有上升。对于化药，严重不良反应报告数量最多的为抗感染药，其次是肿瘤用药。抗感染药严重报告数前3是头孢菌素类、喹诺酮类、抗结核病药。抗感染药报告比例持续下降，表明临床加强抗感染药使用管理取得实效，但须关注严重不良反应。肿瘤用药的不良反应报告数量年均增长约15%，严重报告年均增速更高，占总体严重报告的比例也在逐年递增。肿瘤患者通常基础条件较差，发生严重不良反应的风险较高，医患均应重视合理用药、适当预防、及时干预。
中国新药研发动态
恒瑞提交氟唑帕利新适应证国内临床申请
10月8日，国家药监局网站显示恒瑞关于在研PARP抑制剂氟唑帕利的新适应证临床试验申请(CXHL1900305)已获得承办。多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(PARP)是一种DNA修复酶，某些肿瘤细胞内的BRCA基因发生突变和缺失时，抑制PARP活性将最终将导致肿瘤细胞的凋亡。该药由恒瑞医药和豪森药业共同开发，公示临床试验共16项，其中4项已完成，适应症涉及晚期实体瘤、小细胞肺癌、三阴乳腺癌、前列腺癌、复发性卵巢癌及晚期胃癌等。目前，全球已上市4款PARP抑制剂，分别是阿斯利康的奥拉帕利、Clovis Oncology的鲁卡帕利、 GSK的尼拉帕利和辉瑞的他拉唑帕利。其中，阿斯利康的奥拉帕利于2018年8月在我国获批上市，成为中国上市的首款 PARP 抑制剂。在本土药企中，百济神州旗下BGB-290用于晚期胃癌及铂敏感复发性卵巢癌的临床试验目前处于全球多中心III期临床阶段，有望成为首款获批上市的国产PARP抑制剂。国内还有6家本土制药企业的不同PARP抑制剂处于临床阶段。
上海迪诺的国内首个TLR8激动剂获批临床
10月14日，药审中心更新了临床默示许可名单，显示上海迪诺的1类创新化药注射用DN1508052-01获批临床，用于皮下治疗在标准治疗后疾病进展或无标准治疗的晚期实体肿瘤。该药为迪诺自主研发的国内首个TLR8激动剂。该药已于2018年11月被美国 FDA批准临床，正在美国开展I期临床(NCT03934359)，用于晚期实体瘤。Toll样受体(TLR)是参与非特异性免疫的一类重要蛋白质分子，也是连接非特异性免疫和特异性免疫的桥梁。在TLRs家族中，TLR8与自身免疫性疾病密切相关，主要表达于单核细胞、巨噬细胞、及髓系树突状细胞。目前全球开发进度最快的是吉利德旗下的口服选择性TLR8小分子激动剂GS-9688，处于II期临床阶段，拟用于慢性乙型肝炎的治疗。全身施用TLR8激动剂可引发可能致命的严重细胞因子风暴，这限制了它们的临床实用性。另一方面，尽管TLR也可以促进肿瘤发生并促进有利于肿瘤生长和生存的促炎性微环境。
奥赛康引进1类抗耐药菌创新药AL0912
10月18日，奥赛康发布公告称，子公司江苏奥赛康与中国医学科学院医药生物技术研究所于近期签订《技术开发合同》，共同开发治疗多种革兰氏阴性耐药菌感染的创新项目AL0912，子公司将获得该项目在全球的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权利。AL0912对临床严重耐药的革兰氏阴性菌具有广谱活性，多项体内外药效研究显示抗菌活性强于多粘菌素B和E，并且毒性降低。前期研究已显示出较好的疗效、安全性及药代动力学特征，目前正在进行IND申请相关的临床前研究。多黏菌素是国内外权威专家共识或指南中高级别推荐的治疗药物，为多重耐药革兰氏阴性菌感染的最后一道防线。多粘菌素代表药物多粘菌素 B 和 E，肾毒性、神经毒性较大，临床亟待更加安全、有效的新型药物。目前国内注射用多粘菌素仅有上药第一生化的硫酸多粘菌素B，2019年一季度国内样本医院销售额4317万元(PDB数据)，同比增长184%，市场需求增长强劲。
国外新药研发动态
美国FDA批准首款5-HT1F受体激动剂
10月12日，礼来(Lilly)宣布，美国FDA批准其开发的Reyvow(lasmiditan)片剂上市，作为急性疗法治疗有先兆或无先兆成年偏头痛患者。该药是FDA批准的首款也是唯一款5-羟色胺(5-HT)1F受体激动剂。这是20多年来，FDA批准急性治疗偏头痛的第一种新药物类型，首款“地坦”(ditans)类药物。目前常见的急性偏头痛疗法为曲普坦类(triptans)药物，为5-HT1B/1D受体激动剂。虽然它们疗效显著，但激活5-HT1B受体亚型能够产生血管收缩效应，带来副作用。Reyvow能够与5-HT1F受体以高亲和力相结合，不会激活5-HT1B受体，就不会产生血管收缩效应。对于患有心血管疾病或处于心血管疾病风险中的偏头痛患者来说更为安全。FDA在2018年批准了3款靶向降钙素基因相关肽(CGRP)单抗药物上市，包括诺华/安进Aimovig(erenumab-aooe)、梯瓦Ajovy (fremanezumab-vfrm)、礼来Emgality(galcanezumab-gnlm)，但都是用于预防偏头痛发作，减少头痛发作天数。Reyvow和抗CGRP单抗药物之间并无直接竞争，其竞争对手主要是过专利期的便宜曲普坦类药物。
Nrf2激动剂创新疗法关键性临床试验结果良好
10月16日，Reata公司宣布，其在研口服Nrf2激动剂omaveloxolone (RTA 408)，在治疗弗里德赖希共济失调症(Friedreich's Ataxia, FA)患者的关键性II期临床试验(NCT02255435; MOXIe)第二部分中，取得了积极的顶线结果。FA是由于FXN基因的突变，限制了共济蛋白的产生，进而导致各种衰弱的症状和并发症，其中包括失去协调和平衡能力，肌肉无力，视力受损，听力和言语障碍，脊柱侧凸，糖尿病和心肌病等。目前尚无获批的疗法。Nrf2是一种诱导多个分子通路的转录因子，这些通路能够通过恢复线粒体功能、降低氧化应激、抑制促炎信号而减轻炎症反应。该药已被美国FDA授予孤儿药资格，用于治疗FA。MOXIe研究旨在评估omaveloxolone治疗FA患者中安全性和有效性，共有103名FA患者参与第二部分研究。结果显示，48周后，接受omaveloxolone治疗的患者在共济失调神经系统评定量表(mFARS)得分方面得到显著的改善，达到了试验的主要终点。
辉瑞口服JAK1抑制剂III期临床结果积极
10月15日，辉瑞(Pfizer)在第28届欧洲皮肤病与性病学会大会上公布其JAK1抑制剂abrocitinib (PF-04965842)，在治疗12岁及以上中重度特应性皮炎患者的III期关键性临床试验(NCT03349060)中，达到了主要终点和所有关键性次要终点。该试验为双盲、平行对照的小组研究，将387名受试者随机分入200mg组、100mg组或安慰剂组。经过12周的治疗，200mg组患者、100mg组患者、安慰剂组患者的IGA(研究者总体评估)反应率为43.8%、23.7%、7.9%。在EASI(湿疹面积和严重程度指数)改善超过75%的比例方面，200mg组、100mg组、安慰剂组依次为62.7%、39.7%、11.8%。JAK1抑制剂通过调节多种与特应性皮炎病理相关的细胞因子来控制病情，包括白细胞介素IL-4，IL-13，IL-31和干扰素γ。此前，abrocitinib已经获得美国FDA授予的突破性疗法认定。与赛诺菲和再生元的Dupixent相比，abrocitinib不需要注射给药，口服即可，对于皮炎患者来说将拥有更大的治疗便利性。辉瑞预计将在2020年向监管机构递交新药申请。
药企间合作并购
辉瑞以15.5亿美元购得ANGPTL3反义核酸药物
10月8日，Ionis的主要子公司Akcea宣布与辉瑞就其用于治疗特定心血管和代谢疾病的在研反义寡核苷酸药物AKCEA-ANGPTL3-LRx (ISIS 703802)达成了一项全球独家专利许可协议。据协议，Akcea和Ionis将获得2.5亿美元的预付款，并有权获得最高可达13亿美元的里程碑付款；辉瑞将负责继续开发该药。研究表明ANGPTL3(血管生成素样蛋3)的功能丧失突变体与低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和甘油三酯(TG)下降相关，并可增加胰岛素敏感性，因而有潜力降低糖尿病和心血管疾病的发生风险。Ionis的配体共轭反义技术(LICA)可将N-乙酰半乳糖胺复合体(GalNAc3)与靶向编码ANGPTL3的mRNA的反义寡核苷酸结合，形成共轭复合体AKCEA-ANGPTL3-LRx。这一修饰可以将反义寡核苷酸药物靶向递送到肝细胞中。该药在I/II期试验中能降低血浆ANGPTL3水平达83%，并显著降低TG(-66%)，LDL-C(-35%)等。该药还展示了良好的耐受性和安全性。该药目前正处于治疗2型糖尿病、高甘油三酯血症和非酒精性脂肪肝疾病患者的II期临床研究中。
优时比以25亿美元收购Ra Pharmaceuticals
10月11日，优时比(UCB)宣布以25亿美元收购Ra Pharmaceuticals。据协议，双方将推进开发治疗重症肌无力等罕见病的C5补体抑制剂zilucoplan (RA101495)，以期能够与Alexion的重磅C5补体抑制剂Soliris(eculizumab, 依库珠单抗)竞争。Ra专有的大环肽合成技术平台ExtremeDiversity可以将抗体的特异性和多样性与小分子的高亲和力药理特性结合起来，开发用于治疗因补体系统过度或不受控制的激活而引起的严重疾病。Zilucoplan是由该平台开发的一种新型大环肽，它能以强亲和力(亚纳摩尔级)结合补体C5，并在替代通路、经典通路或凝集素通路激活时，变构抑制C5裂解为C5a和C5b，且阻断膜攻击复合体的组装。该药目前正在进行治疗全身型重症肌无力的III期临床试验(NCT04115293)、治疗阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)的II期临床试验、治疗免疫介导的坏死性肌病(IMNM)的II期临床试验。此前，美国FDA已授予zilucoplan治疗重症肌无力的孤儿药资格。
武田向Acino出售30种药物在新兴市场的权利
10月15日，瑞士Acino International公司与武田(Takeda)宣布已签署协议，Acino以超过2亿美元的价格获得约30种非处方药和处方药在中东和非洲市场的权利。新兴市场国家包括埃及、沙特阿拉伯、南非、土耳其、乌克兰和阿拉伯联合酋长国。这些产品主要来自于胃肠病、罕见病、血浆疗法、肿瘤和神经领域，但排除了老牌胃药右旋兰索拉唑和泮托拉唑，武田仍然保留在新兴市场国家中提供这两款药物的权利。武田将有300名销售和市场营销人员转移到Acino，交易预计将于明年3月31日结束。完成交易后，武田可将更多资源投入到新药开发上，计划在未来三年内在这些国家推出16种创新药。为缓解收购夏尔(Shire)而背负的310亿美元债务，这是武田第三次出售资产。武田正在进行最后谈判将在俄罗斯的某些资产抛售给德国的Stada公司。巴西的EMS Pharma是武田拉丁美洲业务最有可能的买家，价格可能高达10亿美元。此外，西欧的几种非处方药和处方药未来也可能遭到出售。
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