【中睿药闻第55期】国家医保局发布DRG付费试点技术规范和分组方案、《药品注册管理办法》修订的十大特点......
2019/10/28 17:15:10 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第55期
中国仿制药动态
百奥泰或将获批国内首个阿达木单抗生物类似药
10月23日，药监局官网显示百奥泰提交的阿达木单抗注射液(BAT1406)的上市申请(CXSS1800018)的办理状态更新为“在审批”，可能将于近期获批上市。此申请于2018年8月获得CDE受理，适应症为强直性脊柱炎。阿达木单抗(商品名修美乐)是艾伯维的抗TNF-ɑ全人源抗体，最早于2002年在美国获批上市，陆续获批类风湿性关节炎、强直性脊柱炎等10项适应症。销售额连续7年位于全球首位，2018年全球销售收入达到205亿美元。原研药于2010年在中国获批上市，其抗体序列专利于2017年在中国到期。2018年，原研药在中国的中位中标价为7586元/支(40mg/0.8ml)，年用药费用接近20万元，限制了可及性。原研在中国尚未进入国家医保药品目录，仅在少量地区进入重特大疾病医保药品目录。截至2019年5月，中国已经有15家公司开展阿达木单抗生物类似药的临床试验，海正药业、信达生物、复宏汉霖已提交上市申请，君实生物、通化东宝、神州细胞的生物类似药已进入临床III期。百奥泰正在筹划科创板上市，若此药顺利获批，显然为利好。
石药欧意的盐酸决奈达隆片首仿获批上市
10月25日，药监局官网显示石药欧意盐酸决奈达隆片的原3.1类化药上市申请(CXHS1500143)的办理状态变更为“审批完毕-待制证”，预计将获批。决奈达隆由赛诺菲安万特开发(商品名迈达龙)，2009年先后在美欧上市，用于房颤转复后窦性心律的维持治疗。2017 年全球市场销售额339百万欧元(约3.73亿人民币)。目前，胺碘酮占我国抗心律失常药品市场80%以上份额。决奈达隆与胺碘酮结构相似，具有相似的电生理作用，但不含碘，不会引起与碘相关的甲状腺和肺毒性，为胺碘酮的升级替代产品。目前国内只有决奈达隆原研药上市销售。国内有9家企业在开发决奈达隆，按原3.1类申报的有4家：石药欧意、石药中奇、山东创新、南京华威，其余企业均按原6类申报，包括信立泰、希尔康泰、诺泰澳赛诺、万高药业、四川制药。目前除石药欧意外，其余8家企业均处在获批临床状态，但无临床试验进展。如石药欧意的产品顺利获批，则为该品种国内首仿，预计销售额峰值将达到3-5亿元。
天士力的右佐匹克隆片成为第二个过评的镇静催眠药
10月23日，天士力发布公告称，全资子公司江苏帝益收到国家药监局颁发的关于右佐匹克隆片(商品名文飞)3mg规格的《药品补充批件》，同品种首家通过仿制药一致性评价。这是继扬子江的右美托咪定注射液后第二个过评的镇静催眠药。右佐匹克隆是环吡咯酮类镇静催眠药，对γ-氨基丁酸受体具有高选择性，能够快速诱导睡眠，持续作用7-8h维持完整睡眠并且次晨后遗作用轻微。该药已进入国家医保目录，目前国内右佐匹克隆片的生产厂家有3家：上药中西制药、成都康弘、天士力帝益。右佐匹克隆2018年度国内样本医院用药销售额为2.09亿人民，同比增加29.5%(IQVIA数据)。截至公告日，江苏帝益针对该药一致性评价投入研发费用约719.72万元人民币。国内样本医院市场TOP10镇静安眠药物是：右美托咪定、咪达唑仑、唑吡坦、奥沙西泮、右佐匹克隆、艾司唑仑、佐匹克隆、劳拉西泮、阿普唑仑、氯硝西泮，占据镇静安眠药物总体市场99%，其中过评的仅有右美托咪定、右佐匹克隆。
中国医药行业政策
国家医保局发布DRG付费试点技术规范和分组方案
10月24日，国家医保局在官网正式发布了《关于印发疾病诊断相关分组(DRG)付费国家试点技术规范和分组方案的通知》，在附件给出了技术规范和分组方案两份重要文件。技术规范对DRG分组的基本原理、适用范围、名词定义，以及数据要求、数据质控、标准化上传规范、分组策略与原则、权重与费率确定方法等进行了规范。分组方案确定了26个主要诊断大类(MDC)，376个核心DRG分组(ADRG)。DRGs制度的目的是推动医保精细化管理，提高医保基金使用效率。DRGs的打包付费方式将使药品、器械、检测设备试剂等转变为运营的成本，而不再是盈利的手段。DRGs将医保的考核机制从单纯控费转变为以医疗质量和安全为核心，使医疗机构有动力选择更符合药物经济学规律的药品、器械、耗材试剂等。医院运营理念的改变将直接影响医生处方行为，而这又将影响目前药品及医械等产品结构及营销模式。根据文件，2019年医保局完成顶层设计，2020年全国试点城市模拟运行，2021年DRG实际运用。
国家药监局指出《药品注册管理办法》修订的十大特点
10月20日，在第四届中国药品监管科学大会上，国家药监局药品注册司司长王平指出《药品注册管理办法》最新版修订稿已在中国政府法制信息网公布并公开征求意见。修订突出管理功能，不再包括具体技术指导原则和工作程序，而是预留“接口”，并明确相关制定原则、发布部门和工作要求，由各部门根据工作需要制定发布和适时调整。该办法共11章129条，修订较多条款如下：按照创新药、改良药、仿制药的思路，修订注册分类，申报资料要求不再写入正文；明确IND/NDA/OTC等申报路径；明确临床许可有效期和临床试验期间的要求；设立四条快速通道，鼓励创新和满足临床急需，加快药品上市；明确接收境外数据的要求；明确各环节职责和工作时限，提高审评审批效率；基于风险审评、检查和检验，注册检查和上市前GMP检查衔接；建立产品档案和信用档案，信息化监管；明确上市后研究和变更的监管要求；不再强调国产和进口。国家药监局正同步推进配套文件制修订工作，涉及30多项配套文件。
中国药学会发布《2018年度医院用药监测报告》
10月21日，近日中国药学会发布《2018年度医院用药监测报告》。2018年全药使用品种总数为2194种，三级、二级医院使用品种数分别为2166种、1952种。 品种数前三的消化系统及代谢药、神经系统药物、全身用抗感染药物、抗肿瘤和免疫调节剂分别有393种、258种、247种、199种。品种数增幅最大的是抗肿瘤和免疫调节剂药物，达5.29%。使用金额年增速从2014年的10.51%下降到2018年的4.30%，增速明显放缓。2018年，使用金额前三为抗肿瘤和免疫调节剂、全身用抗感染药物和消化系统及代谢药，占比分别为17.08%、16.07%、14.27%。2018年使用频度前三大类为心血管系统药物、消化系统及代谢药和血液和造血系统药物，分别为21.85%、21.23%、13.65%。使用频度增幅前三的为神经系统药物、心血管系统药物、呼吸系统用药，降幅前三的为抗肿瘤和免疫调节剂、消化系统及代谢药、杂类。2018年口服剂型、注射剂型使用品种总数分别为1281种、861种。注射剂型使用金额占比从 2014 年的 66.97%下降到 2018 年 62.62%，使用频度占比从2014年的28%下降到2018年25.03%。
中国新药研发动态
恒瑞吡咯替尼联合治疗晚期乳腺癌III期临床达到主要终点
10月24日，恒瑞医药发布公告称，马来酸吡咯替尼片联合卡培他滨治疗晚期乳腺癌的III期临床研究(NCT03080805)，主要终点无进展生存期达到方案预设的期中分析优效判定标准，且安全性可接受。对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的转移性乳腺癌患者，接受吡咯替尼联合卡培他滨对比拉帕替尼联合卡培他滨，可显著延长患者的无进展生存期。马来酸吡咯替尼是恒瑞自主研发的新型口服EGFR家族(EGFR、HER2、HER4)的不可逆酪氨酸激酶抑制剂，通过与胞内EGFR家族激酶区的ATP结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内HER2的同质和异质二聚，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。吡咯替尼于2018年8月基于一项II期临床试验(NCT04001621)获得有条件上市批准，联合卡培他滨治疗HER2阳性，既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者，且此前接受过蒽环类或紫杉类化疗。恒瑞计划于2019年下半年，基于此III期研究的期中分析结果提交相关适应症的补充上市申请。
亿帆全球首创rhIL22-Fc融合蛋白获FDA孤儿药认证
10月22日，亿帆医药发布公告称，子公司上海健能隆于2019年7月25日提交的重组人白介素22-Fc融合蛋白(F-652)作为治疗“急性移植物抗宿主病(aGvHD)”的孤儿药申请获得美国FDA批准。罕见病aGvHD是移植后早期死亡的重要并发症之一，发生于供体T细胞对抗受体抗原激活，从而攻击重要的受体器官。该药为全球首创生物药，模拟人体IL-22的活性机理，通过STAT3通路发挥其对包括肝、胰腺等组织细胞进行保护与恢复的机能，而Fc片段极大延长了半衰期。截止公告日，上海健能隆已完成该项目在美国开展aGvHD和急性酒精肝炎两个适应症的IIa期临床试验(NCT02406651; NCT02655510)，以及完成在中国开展的急性胰腺炎适应症的Ia期临床试验(CTR20160042)，并均达临床试验预设目标。截止公告日，该药三个适应症累计研发投入超9159万元人民币。孤儿药用于后续临床试验费用的50%可作为税收抵免，并向前后分别延伸3年和15年，免除新药申请费，经美国FDA批准上市后可享有7年的市场独占权，期间不受专利的影响。
诺华提交SHP2抑制剂TNO155的中国临床试验申请
10月19日，诺华制药的SHP2 (Src同源2结构域酪氨酸磷酸酶)抑制剂TNO155在国内提交临床申请，目前该项目在国外进行I期单药治疗晚期实体瘤临床试验(NCT03114319)，并开展了与spartalizumab或ribociclib的联合治疗部分血液瘤的Ib期临床试验(NCT04000529)。SHP2是一种上游细胞蛋白，通过将信号从受体酪氨酸激酶传递到RAS，在调节细胞生长中起关键作用。目前全球有三家药企公开了进入临床阶段的SHP2抑制剂，另两家是Revolution的RMC-4630、加科思的JAB-3068片、JAB-3312胶囊。今年7月诺华宣布TNO155与Mirati Therapeutics的KRAS G12C抑制剂MRTX849联合用于具有KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者。临床前数据表明，基于KRAS G12C抑制剂和SHP2抑制剂的互补作用机制，联用可提高抗肿瘤活性。9月底Revolution宣布其RMC-4630与已上市MEK抑制剂cobimetinib联合治疗Ib/II期临床试验首位患者入组。RMC-4630是一种有效的口服生物小分子，可选择性抑制SHP2的活性。加科思的JAB-3068片、JAB-3312胶囊已在中美两地获批临床，并同步开展治疗实体瘤的I期临床试验。
国外新药研发动态
渤健的阿尔茨海默病新药aducanumab起死回生
10月23日，渤健(Biogen)和卫材(Eisai)联合宣布，在与FDA和外部专家讨论之后，计划在明年递交治疗阿尔茨海默病的在研新药aducanumab的生物制剂申请。是一种与β淀粉样蛋白结合的人类单抗，能够选择性地与AD患者大脑中的淀粉样蛋白沉积结合，然后通过激活免疫系统，将沉积蛋白清理出大脑。渤健于2015年启动两项3期临床试验，招募因AD出现轻微认知障碍的早期患者，PET扫描证实大脑中β淀粉样蛋白水平升高。他们分别接受不同剂量的治疗(3 mg/kg, 6 mg/kg)，但研究中发现携带APOE4等位基因的患者的剂量可以提高到10 mg/kg。今年3月的中期数据无效性分析表明该药达到预期效果的可能性很小，渤健和卫材宣布终止试验。后续分析发现在EMERGE试验中10 mg/kg剂量能显著改善患者认知，但在ENGAGE试验中高剂量组无显著统计差别。这说明高剂量药物能够为III期临床试验中的特定患者亚群带来认知能力的统计显著改，多种评估认知能力的评分系统都展现了患者认知能力的改善。此发现让渤健和卫材决定重新启动aducanumab的上市申请。
HER2改良单抗margetuximab启动胃癌III期临床试验
10月26日，MacroGenics宣布其靶向HER2的单抗margetuximab，在II/III期临床试验NCT04082364中，完成了首位患者给药。该试验旨在评估margetuximab与免疫检查点抑制剂相结合，联合化疗与否，一线治疗HER2阳性的晚期/转移性的胃癌或胃食管结合部癌患者的疗效。MacroGenics利用其专有的Fc优化技术平台增加了margetuximab对激活性FcγRs受体的亲和力，其Fc端通过与表达在免疫细胞表面的FcγRs受体结合，能增强抗体药物与免疫效应细胞之间的相互作用，而且另一端与肿瘤细胞表面的HER2结合，从而能够引发多种免疫反应(ADCC)，进而达到清除目标肿瘤细胞的目的。该试验分两部分。其一是以评估margetuximab与在研抗PD-1单抗MGA012组合，治疗HER2阳性和PD-L1阳性肿瘤的疗效。它的主要终点是依据实体瘤疗效评价标准的客观缓解率。其二是在不考虑PD-L1表达状况的HER2阳性患者中，与曲妥珠单抗和化疗组成的标准疗法相比，margetuximab与在研免疫检查点抑制剂(MGA012或抗PD-1/LAG-3双抗MGD013)组合，联合化疗的疗效。
罗氏免疫组合疗法一线治疗肝细胞癌III期临床取得突破
10月22日，罗氏(Roche)宣布，PD-L1抑制剂Tecentriq(atezolizumab, 阿特珠单抗)与VEGF抗体Avastin(bevacizumab, 贝伐珠单抗)联用，在治疗不可切除的肝细胞癌(HCC)患者的III期临床试验(NCT03434379)中达到两个共同主要终点。与标准疗法索拉非尼相比，为患者无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)带来统计显著且具有临床意义的改善。VEGFR抑制剂等抑制血管生成的药物，可以重新恢复肿瘤中血管生成方面的平衡，起到改变肿瘤微环境，提高免疫疗法效果的作用。目前有多款临床试验将血管生成抑制剂与免疫检查点抑制剂联用，治疗多种实体瘤。罗氏此前公布的I期试验结果表明，Tecentriq/Avastin联用，与Tecentriq单药相比，能够将患者疾病进展或死亡风险降低45%。新公布的该组合在III期临床试验中的积极结果首次在III期临床试验中，证明了该组合疗法在治疗HCC时产生的协同效应。2007年索拉菲尼获批成为HCC一线疗法，2018年获批的仑伐替尼疗效和索拉非尼持平，而罗氏的T/A组合疗法则打破了12年来HCC一线疗法的沉寂。罗氏计划迅速向全球各地的监管机构递交监管申请。
药企间合作并购
GSK十亿美元出售狂犬病和蜱传脑炎两款预防性疫苗
10月21日，GSK在官网发布公告宣布，将用于预防狂犬病的疫苗Rabipur和用于预防蜱传脑炎的Encepur出售给Bavarian Nordic公司。Rabipur(美国和加拿大商品名Rabavert)用于被可疑动物咬伤的人(暴露后预防)和有狂犬病风险的非免疫者(接触前预防)。该产品已有30年的市场经验，获得WHO预审资格的支持。Encepur可用于高危人群对蜱传脑炎(tick-borne encephalitis, TBE)的主动免疫，具有独特的给药灵活性。据协议，GSK将获得约3.01亿欧元的前期付款，4.95亿欧元的里程碑付款以及在供应安排过程中出售存货的额外收益，总对价为9.55亿欧元(约10.6亿美元)。截止出售时，两款疫苗预计库存价值为1.59亿欧元。在成功转让技术，进行市场营销授权并履行GSK的供应承诺后，Bavarian Nordic应支付里程碑费用，直到获得生产疫苗的监管批准为止。交易预计将在2019年底完成，没有员工或制造工厂被转让。2019上半年，GSK疫苗销售额同比增长25%，达到31亿英镑(约合40.2亿美元)。此项协议将使GSK能够将更多资源投入到关键增长资产和研发渠道中。
诺华以8000万美元达成NASH新疗法研发合作
10月24日，专注开发纤维化疾病新疗法的临床阶段生物制药公司Pliant Therapeutics宣布，与诺华达成一项战略性研发合作协议，双方将共同开发αvβ1整合素抑制剂PLN-1474和其它三款整合素候选产品(含处于P1的αvβ1/αvβ6抑制剂PLN-74809)。PLN-1474是由Pliant开发用于治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝纤维化的临床前候选药物，有望在年底前向FDA递交IND申请。临床前研究发现，PLN-1474可以有针对性的抑制αvβ1整合素，阻断TGF-β激活，减少肝脏内纤维化组织的生长。广泛抑制TGF-β信号通路已被证明会导致全身性副作用，而PLN-1474的肝组织特异性则可能减轻潜在的耐受性风险。据协议，诺华将向Pliant公司支付8000万美元的预付款，其中包括对该公司的股权投资。诺华将获得PLN-1474的全球独家授权，并支持其它三款候选药物的开发。Pliant将负责PLN-1474的I期临床，此后由诺华接管并负责所有的开发、制造、以及商业化。成功完成药物的研发后，Pliant有权获得潜在的里程碑付款，以及合作研发的药物在未来的销售额分成。
华东医药终止以10.6亿人民币收购佐力药业部分股权
10月20日，华东医药发布公告，称公司终止意向收购佐力药业相应股权。华东医药于2019年5月与佐力药业签署《股份转让意向书》，拟以协议转让方式受让1.13亿股份，占佐力药业总股份比例为18.60%，转让金额总计将不高于人民币10.6亿元。该事项的履行将可能导致佐力药业控制权发生变更。华东医药表示交易目的为丰富补充公司中药慢病方向产品数量及适应症覆盖，推测看好佐力药业核心产品乌灵胶囊。该药为国家医保甲类，中药保护品种，国家基药品种，在中国重点城市公立医院中成药终端安神补脑药产品市场份额中居首，占23.07%。该药在2018年销售额约4亿元左右，目前销售以华东地区为主，有望借助华东医药销售能力进一步做大。此次受让价格换算为每股9.38元，而前一交易日佐力药业每股价格仅为5.54元，溢价近70%。华东医药公告称在收购完成后构成同业竞争，股权收购后在业务规划及产品整合方面仍存在较大不确定性，经各方友好协商，一致同意终止股份转让意向。
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