【中睿药闻第56期】各地重点监控药品目录发布、安进新药倍林妥莫双抗进口上市申请获承办、正大天晴通过来那度胺胶囊一致性评价...
2019/11/4 17:21:37 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第56期
中国仿制药动态
正大天晴第二家通过来那度胺胶囊一致性评价
10月31日，中国生物制药发布公告称，附属公司正大天晴的抗肿瘤药来那度胺胶囊(商品名安显)已通过仿制药一致性评价。来那度胺为免疫调节酰亚胺类药物(IMiD)，用于多发性骨髓瘤、淋巴瘤、骨髓增生异常综合症、急性髓系白血病等疾病的治疗。来那度胺是中国2017年多发性骨髓瘤诊疗指南一线治疗、二线治疗、复发难治关键药物，并于2019年被纳入新版国家医保药品目录。新基的来那度胺胶囊于2013年获批进入中国，2017年11月，双鹭药业首仿(原3.1类化药)获批。2018年，来那度胺在中国公立医疗机构终端销售额3.98亿元，增长率达496.78%，其中新基占96.96%，双鹭药业占3.04%(米内)；全球销售额96.85亿美元。正大天晴的来那度胺胶囊于2019年1月以原6类化药获批上市，后于2月提交一致性评价补充申请。2019年5月，齐鲁制药的来那度胺胶囊以新4类化药获批，视同通过一致性评价，成为该品种首个过评产品。双鹭药业的补充申请已于2018年4月被药监局承办，目前仍在审评审批中。
重磅抗HIV药物阿扎那韦国内首仿上市申请获承办
10月28日，药审中心官网显示硫酸阿扎那韦胶囊的进口上市申请(JXHS1900123)已于24日获得承办。该申请由印度药企Aurobindo与其在华子公司安若维他药业泰州有限公司联合提交，注册分类为5.2类化药(进口仿制)。此前仅有百时美施贵宝(BMS)的阿扎那韦在中国上市，没有其他公司提出监管申请。阿扎那韦(atazanavir)是HIV-1蛋白酶抑制剂，通过选择性抑制HIV-1感染细胞中病毒Gag和Gag-Pol多聚蛋白的特定加工过程，从而阻断成熟病毒体的形成，与其它抗逆转录病毒药物联合用于治疗HIV-1感染。该药由诺华研制，之后授权给BMS，2003年6月在美国获批，2005年在国内获批(商品名锐艾妥)。硫酸阿扎那韦胶囊在国内的专利已于2017年4月到期，被列入2018年年底公布的《第二批专利权到期、终止、无效且尚无仿制申请的药品清单》。据WHO数据，2018年全球艾滋病病毒感染者约3790万人，其中有47%的感染者未得到有效的治疗。目前中国已上市26款抗艾滋病药物及多个复方制剂，其中有8款在中国尚未有同类产品获批上市。
翰宇药业的利拉鲁肽注射液上市申请获受理
10月31日，翰宇药业发布公告，称利拉鲁肽注射液的上市申请(CYHS1900746)已获国家药监局受理。利拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，可激活人GLP-1受体，促进胰岛素分泌，还可以降低体重、心血管风险和心血管死亡风险。利拉鲁肽注射液在国内已被批准用于成人2型糖尿病患者控制血糖；在美国除2型糖尿病治疗外，还用于肥胖症的治疗。利拉鲁肽由诺和诺德(Novo Nordisk)研制，最早于2009年7月在欧盟获批上市，2011年3月获批进口中国，2017年7月通过谈判降价约43%进入国家医保药品目录，是目前医保目录中唯一的GLP-1类似物。利拉鲁肽是目前全球最畅销的GLP-1受体激动剂，2018年全球销售额达到44.68亿美元，在中国公立医疗机构终端的销售额近5亿元，同比增长近50%(米内)。目前利拉鲁肽的国内市场由原研厂家诺和诺德独占，但已有10家企业在布局利拉鲁肽仿制药研发。提交上市申请的除翰宇药业外，还有成都圣诺，其4类化药上市申请已于2018年10月获受理，获批即视同过评。
中国医药行业政策
国家卫健委发布《2019-2020年流行季流感防控工作方案》
10月30日，国家卫生健康委召开例行新闻发布会，介绍我国流感防控有关情况并发布《2019-2020年流行季流感防控工作方案》。流行性感冒(流感)，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道疾病，以冬春季多见。中国每年约有9万人死于与流感相关的呼吸道疾病，因此流感防控成为卫生部门的重点工作之一。随着流感旺季的到来，流感疫苗和抗流感病毒药品的市场需求大增。据统计，2018年全年感冒用药市场规模超过500亿元。为避免去年疫苗短缺情况，今年全国流感疫苗计划供应约2800万剂次，比2018-2019年流行季实际使用量翻了一番。据中检院数据，截至10月20日，用于2019-2020流感季节的流感疫苗批签发量已达2083.65万，其中三价灭活流感疫苗占比71%，四价灭活流感疫苗占比29%。此外，长春百克研发的鼻喷三价流感减毒活疫苗，正在审批中，预计12月上市。方案没有明确推荐治疗药物，推测沿用《流行性感冒诊疗方案(2018版)》，包括3个抗病毒药(奥司他韦、扎那米韦、帕拉米韦)，13个中成药及多个方剂。
各地重点监控药品目录纷至沓来
10月28日，广西发布重点监控药品目录，纳入国家目录全部20个品种，同时增补5个品种：骨瓜提取物、鹿瓜多肽、斑蝥酸钠(含去甲斑蝥酸钠及斑蝥酸钠复方制剂)、脂溶性维生素及复方制剂、甘露聚糖肽。同时要求15个工作日内，各级各类医疗机构在在此目录基础上制定本机构重点监控药品目录，品种数不得减少。截止目前，已有18省、12市、6家医院公开重点监控药品目录，涉及179个品种。除黑龙江，广东、江苏、贵州、内蒙古外，其他各省在国家版目录上都有一定的增补。对于中成药“限方”(西医不得开具中成药处方)问题，各地执行情况各不相同。青岛，河北明文规定严格限制西医开具中成药处方的权利。浙江未做明文规定。山西，黑龙江规定西医需经过相应培训并考核合格后才能开具处方。安徽、山东、贵州对县级(二级)医院暂不做硬性规定。甘肃、新疆、陕西、海南规定基层医疗机构医生可开具中成药处方。内蒙古则基本突破了中成药“限方”。
127品种不接受省际价格联动终将被停止网上交易
10月31日，广西药械采购网发布关于公布不列入省际价格联动部分药品的通知(第一批)。因不接受联动价格而申请退出价格联动的127个品规，据有关规定，不被列入价格联动范围。自今年12月1日正式执行联动基准价，不列入价格联动范围的药品原则上一律停止网上交易。要求各生产商、配送商做好衔接，自行处理库存、票据等问题。127个品规大部分为注射剂，含知名药企的品种，如：神威的清开灵注射液、奥赛康的注射用泮托拉唑纳、山西康宝的红花注射液、科伦药业的盐酸左氧氟沙星氯化钠注射液、亚宝药业的冠心宁注射液等。此前，不接受价格联动就暂停交易的做法已在多省实行。今年4月，浙江药械采购中心通知要求在线交易产品全国最低价格联动工作从5月1日起正式执行。8月，河南药采平台也发布通知：所有在该省平台挂网的药品报价须对标全国最低中标(挂网价)，否则在原则上暂停该药品挂网资格，两年内不得参与药品集采相关工作。
中国新药研发动态
安进重磅新药倍林妥莫双抗进口上市申请获承办
10月29日，国家药审中心官网显示，安进(Amgen)的双特异性抗体注射用倍林妥莫双抗(blinatumomab, 商品名Blincyto)在中国的进口上市申请(JXSS1900060)获承办。倍林妥莫双抗是安进基于其双特异性T细胞接合器(BiTE)平台开发的同时靶向CD19和CD3的双特异性抗体，是全球首款获批得BiTE。它的一端可以与B细胞表面的CD19抗原结合，而另一端可以与效应T细胞表面的CD3受体相结合，可将T细胞募集到癌细胞附近，促进它们对癌细胞的杀伤。该药于2014在美国获批用于治疗成人和儿童的复发/难治型前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。ALL是一种进展迅速的血液癌症，其特征为大量的类似于淋巴母细胞的未成熟白细胞，可在血液、骨髓，淋巴结、脾脏和其它器官中发现。目前国内上市的双抗仅有罗氏(Roche)旗下治疗A型血友病艾美赛珠单抗(emicizumab, 商品名Hemlibra)，倍林妥莫双抗有望成为中国第二款获批的双抗。中国近年来双抗领域的研发尤其火热，如岸迈生物的EMB01(EGFR/c-MET)，康宁杰瑞的KN026(PD-L1/CTLA-4)、康方生物的AK104(CTLA-4/PD-1)等，也有众多相关合作。
鸿运华宁全球首款靶向ETA抗体药物获批国内临床
10月28日，国家药审中心官网显示，鸿运华宁的重组抗人内皮素受体A人源化单克隆抗体注射液(GMA301)已获得临床默示许可，适应症为肺动脉高压(PAH)。目前全球仅有3款小分子ETRA(endothelin receptor A)拮抗剂(西他生坦、马西替坦、安立生坦)获批用于治疗PAH，而GMA301是首个抗体候选药物。2017年该药还获得美国FDA授予的孤儿药资格。肺动脉高压属于罕见病，目前尚无法治愈，全球约2500万患者，中国患者约100-200万人。内皮素受体A抑制剂能有效的抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖，阻断由内皮素引起的肺动脉压力增加，改善肺动脉高压病人的运动能力和血液动力学，缓解症状。目前全球有多款小分子药物获批，但在特异性和肝毒性方面尚存局限，临床上亟需特异性更强，毒性更低的治疗药物。GMA301靶向特异性良好，作用时间长，且无肝毒性，能有效抑制或减缓右心和肺动脉的肥厚，改善肺动脉高压患者运动耐量、生活质量和生存时间，有望成为治疗肺动脉高压的新一代长效药物。
昆药集团骨质疏松治疗药抗RANKL单抗临床申请获受理
10月29日，昆药集团发布公告称，公司与全资子公司上海昆恒提交的重组抗RANKL全人源单克隆抗体注射液的临床试验申请(CXSL1900116)已获得国家药监局受理。该药以安进(Amgen)已上市的地诺单抗(denosumab)注射剂为仿制目标，开发氨基酸序列与地诺单抗完全一致的治疗用生物制品2类新药，适应症为高危骨折风险的绝经期女性骨质疏松症。2018年地诺单抗全球销售额超40亿美元，其中用于治疗骨质疏松症的销售额达22.91亿美元，增长率达16.4%；用于治疗骨细胞瘤的销售额达17.86亿美元，增长率达13.4%。2019年5月，地诺单抗(也译为地舒单抗)获得有条件批准上市，用于骨巨细胞瘤不可手术切除或者手术切除可能导致严重功能障碍的成人和骨骼发育成熟的青少年患者治疗，但尚未获批用于骨折风险增加的绝经后妇女骨质疏松症。2018 年，国家卫健委调查显示，50岁以上女性骨质疏松症患病率为32.1%，目前临床治疗以双膦酸盐、雌激素、雌激素受体调节剂和降钙素等药物为主，地诺单抗及其类似物在临床应用上具有创新性。
国外新药研发动态
勃林格殷格翰首款泛KRAS抑制剂进入临床阶段
10月29日，勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)在第31届国际分子靶标与癌症治疗大会上展示了其首款靶向所有主要KRAS突变体(pan-KRAS)的抑制剂BI 1701963的临床前积极数据，并将启动单药或与MEK抑制剂曲美替尼(trametinib)联用，治疗不同类型的晚期实体瘤患者的I期临床(NCT04111458)。KRAS基因是人类癌症中最常出现突变的致癌基因，出现在近1/7的转移癌症中。靶向KRAS的小分子药物开发曾经在40年里没有重大突破，直到近期才发现KRAS G12C抑制剂。除KRAS G12C之外，KRAS基因还有许多其他突变会驱动肿瘤的生长。BI 1701963是一款口服的特异性SOS1抑制剂，它通过与属于鸟嘌呤核苷酸交换因子的SOS1蛋白结合来抑制KRAS蛋白与鸟苷三磷酸(GTP)的结合。通过这种途径，无论KRAS突变类型如何，均可实现KRAS阻断。临床前数据表明，泛KRAS抑制剂可以抑制KRAS G12和KRAS G13突变体的活性，从而达到减缓肿瘤生长的目的。在非临床研究中，BI 1701963与MEK抑制剂联用，表现出对KRAS信号传导的显著影响，并通过互补作用机制提高了抗肿瘤活性。
阿斯利康PD-L1单抗两种组合疗法一线治疗NSCLC均达III期终点
10月29日，阿斯利康宣布其PD-L1单克隆抗体Imfinzi(durvalumab)+化疗，以及Imfinzi+CTLA4抗体tremelimumab+化疗两种组合疗法，在一线治疗IV期非小细胞肺癌(NSCLC)患者的III期临床POSEIDON研究(NCT03164616)中，与单独化疗相比，两种组合疗法均为患者的无进展生存期(PFS)带来统计显著且有临床意义的改善。该研究的另一个主要终点总生存期(OS)尚未成熟，预期在2020年可以获得相关数据。POSEIDON研究是一项随机，国际多中心III期临床试验。受试者包括鳞状和非鳞状的表达PD-L1，但不携带EGFR或ALK基因突变的转移性NSCLC患者。试验的主要终点为Imfinzi+化疗治疗NSCLC患者的PFS和OS，次要终点为Imfinzi+tremelimumab+化疗治疗NSCLC患者的PFS和OS。Imfinzi是一种人源化PD-L1单克隆抗体，与PD-L1结合并阻断PD-L1与PD-1和CD80受体的相互作用，从而阻断PD-L1对免疫应答的抑制。Imfinzi已获FDA批准，治疗经治晚期膀胱癌患者和经治III期无法切除的NSCLC患者。无论在世界范围内还是在中国，肺癌都是导致癌症死亡的首要原因。NSCLC是最常见的肺癌类型，占肺癌总数的80%-85%。多数NSCLC患者在确诊时已是晚期，五年存活率仅为10%。
GSK启动全新作用机制抗生素gepotidacin III期临床
10月28日，葛兰素史克(GSK)宣布，其潜在first-in-class药物gepotidacin(GSK2140944)，在治疗单纯性尿路感染和泌尿生殖道淋病的III期临床试验中，实现首例患者给药。该药在2007年被GSK发现，为三氮杂苊烯类口服抗生素，具有新颖的双重靶向作用机制，可通过选择性地与负责细菌复制的两种关键细菌酶-DNA促旋酶和拓扑异构酶IV相互作用来发挥作用。这种新作用机制赋予该化合物对已对既定抗生素耐药的大多数病原体有活性。此III期临床研究包括两项，EAGLE-1计划入组约600例泌尿生殖道淋病患者，将gepotidacin与指南推荐的头孢曲松+阿奇霉素进行比较。主要终点是患者泌尿生殖器淋病奈瑟菌的根除率。EAGLE-2计划入组约1200例女性单纯性尿路感染患者，将gepotidacin与临床一线抗生素呋喃妥因比较。主要终点是尿路致病菌正常患者的治疗反应率。单纯性尿路感染在女性中常见，约11%的18岁以上女性每年至少经历过一次发作。淋病是全球第二大细菌性传播感染，2016年约有8700万新发病例。该病对一线用药出现耐药性，导致有效治疗选择迅速减少。
药企间合作并购
安进收购百济神州20.5%股份并达成20余款肿瘤药物全球合作
11月1日，百济神州宣布与安进(Amgen)达成全球肿瘤战略合作关系，按协议，安进将以约27亿美元购入20.5%的百济神州股份。百济神州获得安进成熟肿瘤产品RANKL抑制剂Xgeva(地舒单抗)、蛋白酶体抑制剂Kyprolis(卡非佐米)和CD19/CD3双抗Blincyto(倍林妥莫双抗)在中国的开发和商业权利。Xgeva(安加维)已在中国获批，治疗骨巨细胞瘤患者。其余两药在中国正处于后期开发之中，有望分别治疗多发性骨髓瘤患者和复发/难治性成年急性淋巴细胞白血病患者。双方还同意在全球范围内共同开发安进的20款抗肿瘤药物，针对实体瘤和血液瘤等多种疾病。这些疗法中包括了有望成为全球首创的KRAS G12C抑制剂AMG 510，以及双特异性T细胞结合抗体(BiTE)免疫疗法。百济神州有权获得每款产品(除AMG 510)在中国以外的全球销售的特许使用费。每款中国获批药物有7年商业化权益。期满后，每3款获批药物中，百济神州就有权保留1款(除AMG 510)，并获得未保留产品额外5年的在中国销售的特许使用费。
罗氏与Dicerna开发治疗慢性乙肝病毒感染的创新疗法
11月1日，Dicerna公司宣布，与罗氏(Roche)达成研发合作与许可协议，共同开发治疗慢性乙肝病毒(HBV)感染的创新疗法。据WHO估计，全世界有超过2.92亿慢性乙肝患者，每年超过80万患者死亡。目前已有的乙肝治疗方法虽然能够抑制HBV的复制，但是很少能够达到长久功能性治愈。靶向HBV基因表达已成为一种业界看好的功能性治愈治疗模式，优势是对HBV具有很高的特异性，能够显著降低血清中的乙肝表面抗原水平，而且可能导致病毒共价闭合环状DNA水平(cccDNA)的显著下降，而这是功能性治愈慢性HBV感染的重要目标。Dicerna的RNAi疗法DCR-HBVS能够使用一种RNAi序列，特异性敲低与HBV mRNA生成和HBV进入肝细胞相关的多个基因。在临床前试验中，DCR-HBVS能够将动物体内的乙肝表面抗原水平降低超过3.9个指数水平。目前此疗法处于I期临床试验(NCT03772249)中，第一名患者已经今年5月接受给药。据协议，罗氏将获得DCR-HBVS的全球独家研发和推广许可。Dicerna将获得2亿美元前期付款，可高达14.7亿美元的里程碑付款，以及产品销售额分成。
Zealand以8000万美元获得新型大环多肽技术平台
10月24日，专注于肽类药物研发的丹麦Zealand Pharma公司宣布，将以8000万美元收购加拿大公司Encycle Therapeutics。Encycle拥有能够快速合成新型大环多肽的先进技术平台。Encycle的候选药物ET3764是一款靶向整合素α4β7的口服抑制剂。整合素α4β7是治疗炎症性肠病(IBD)的重要靶标，在部分循环白细胞的表面表达，是一类能介导促炎性淋巴细胞向肠道相关免疫组织迁移的核心粘附分子。ET3764能与整合素α4β7的结合位点相结合，从而可能抑制其与肠粘膜细胞粘附分子1的结合，进而可能限制这些促炎性淋巴细胞渗入肠组织的能力。武田(Takeda)的vedolizumab，同样靶向整合素α4β7，已在多国获批，用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病。本次合作还将使Zealand获得5000多个大环多肽的筛选库。这些大环多肽具有高组织渗透性和口服吸收等理化性质，具有开发为新一代药物的潜力。大环多肽可调控蛋白质间相互作用，此类创新型肽类药物具有巨大的治疗潜力。
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