【中睿药闻第57期】百奥泰获批上市国内首个阿达木单抗生物类似药、恒瑞与海正首批通过来曲唑片一致性评价......
2019/11/11 17:57:00 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第57期
中国仿制药动态
百奥泰获批上市国内首个阿达木单抗生物类似药
11月7日，国家药监局发布公告，称已批准百奥泰研制的阿达木单抗注射液(商品名格乐立)上市注册申请。该产品是国内获批的首个阿达木单抗(adalimumab)生物类似药，适应症为强直性脊柱炎(AS)、类风湿关节炎(RA)和银屑病(Ps)。阿达木单抗是全球首个获批上市的全人源抗肿瘤坏死因子ɑ(TNF-ɑ)单抗，可特异性地与可溶性人TNF-ɑ结合并阻断其与细胞表面TNF受体p55和p75的相互作用，从而有效地阻断TNF-ɑ的致炎作用。此外，阿达木单抗还可能通过结合跨膜TNF-ɑ，产生抗体依赖的细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)、补体依赖的细胞毒作用(CDC)、诱导细胞凋亡等效应，清除一部分致病的靶细胞。我国的RA、AS及Ps患者超1500万，因原研药修美乐价格昂贵，大多仍使用传统副作用大的激素药物。海正药业、信达生物、复宏汉霖的阿达木单抗生物类似药先后于2018-2019年提交了上市申请，君实生物、通化东宝、神州细胞的产品已进入临床III期。中国阿达木单抗生物类似药市场预计于2023年增至47亿人民币。
恒瑞与海正首批通过来曲唑片一致性评价
11月6日，恒瑞医药发布公告，称近日收到国家药监局核准签发的关于来曲唑片(25mg)的《药品补充申请批件》，该产品首批通过仿制药一致性评价。次日，海正药业发布公告称其来曲唑片(25mg)也已过评。药监局官网显示两者的“已发件”状态均始于11月5日，但恒瑞的补充申请提交较早。来曲唑是一种选择性、非甾体类芳香化酶抑制剂，适用于雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)阳性或受体状态不明的绝经后早期和晚期乳腺癌患者、已接受他莫昔芬辅助治疗5年的早期乳腺癌患者的辅助治疗。来曲唑由诺华(Novartis)研发，1996年12月首次在欧盟获批上市，2001年4月首次在中国获批，持证商为瑞士诺华，商品名为弗隆，用于绝经后早期乳腺癌患者辅助治疗。除诺华的来曲唑片外，国内仅有恒瑞医药及海正药业获批上市。此外，北京以岭、中美华东、海南锦瑞提交了新 4 类上市申请，培力药品提交了 5.2 类上市申请，但都在审评审批中。2018年来曲唑片全球总销售额约为5.65亿美元，国内销售额约为1.49亿美元(IMS数据库)。
齐鲁制药获批上市他达拉非片国内三仿
11月7日，齐鲁制药他达拉非片的4类化药上市申请(CYHS1700339)的审批状态变更为“审评完毕-待制证”，预计即将获批，如获批即视同过评。他达拉非(商品名希爱力, Cialis)，是礼来开发的长效磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂，于2003年在美国上市，2005年进入中国市场，主要治疗男性勃起功能障碍(ED)，肺动脉高压，良性前列腺增生。截至2017年，他达拉非全球销售额累计达254.6亿元。长春海悦的他达拉非首仿(商品名欣炜歌)以“专利到期前1年的药品生产申请”获得优先审评，并于今年2月获批。南京正大天晴的二仿于今年6月获批。两家均为4类化药，获批即视同过评。他达拉非的化合物中国专利已于2015年1月到期，但ED用途的制剂/组合物专利2020年4月才到期。国内获批的3种仿制药的适应症均为ED，在专利到期前无法销售。长春海悦、正大天晴的仿制药规格均为20mg，而原研药则多达4种规格。目前已上市的PDE5抑制剂还有西地那非、伐地那非等，但他达拉非疗效持久且安全性好。
中国医药行业政策
国家发改委下令淘汰落后医药产能
11月6日，国家发改委在官网发布第29号令，公布于今年8月审议通过的《产业结构调整指导目录(2019年本)》(简称产业目录), 明确自2020年元旦起施行，同时废止2011年本产业目录。产业目录是引导投资方向、政府管理投资项目，制定实施财税、信贷、土地、进出口等政策的重要依据，由鼓励类、限制类、淘汰类三个类别组成，具体到医药领域，涉及类目依次为6项、8项、13项。目录鼓励的医药产业有：新药、新剂型、新辅料、儿童药、短缺药的开发和生产；疫苗、抗体、基因治疗、细胞治疗、酶制剂等生物制品的开发和应用；新型药包材料与技术的开发和生产；中药经典名方、民族药物、中药创新药物的开发和生产，中成药的二次开发；新型医用诊断设备和试剂、高端植入介入设备与材料等的开发与应用；高端制药设备开发与生产。限制类主要禁止新建扩建技术含量低的大宗原料药，如VC、VB、VE、青霉素工业盐等的生产装置。目录淘汰了8类落后的生产工艺及5类落后药包产品。
宁夏71家药企主动申请撤网174个常用药
11月4日，宁夏药采中心发布通知，同意71家企业提出的174个有关药品的废标(撤销挂网)申请，拟取消中标(挂网)资格，公示至8日如无企业提交申诉，上述药品将撤网。拟撤网名单中有99个明示“目录类型”为低价药，推测价格太低难以为继是企业主动申请撤网的主要原因。2019年以来，各地已经累计有323个药品撤网，成本上涨、采购价过低可能是主要原因。1月8日，内蒙古药采中心通知，43家生产企业(代理企业)申请取消108个药品挂网资格。1月24日，甘肃药采中心通知，中美施贵宝、杭州民生等9家企业的9个药品申请暂停或撤销中标挂网。4月26日，硝酸甘油、地氯雷他定、头孢克洛等14个常用药从甘肃药采平台撤网。5月9日，宁夏公共资源交易网通知，拟同意119个药品的废标申请，包括硝酸甘油、二甲双胍、注射用硼替佐米等。7月3日，四川药采中心通知，7家药企的12个药品申请撤网。涉及蛇胆川贝液、保心宁片、甘露醇注射液等低价药品。
湖南2020年抗菌药物集采目录纳入52个药品
11月7日，近日湖南省发布《关于开展全省公立医疗机构2020年度抗菌药物计划采购量填报工作的通知》，要求于11月8日前按要求填报，同时公布抗菌药物专项集采拟定目录，共纳入52个药品。集采品种为2018年省采购平台抗菌药物采购金额从大到小排序，累计采购金额占前80%的药品。未纳入此目录的抗菌药物，将联动全国最低价，总采购金额控制在上年度的20%以内。此次采购采用保基本采购量与限采购总量相结合的原则。全省医疗机构需求汇总的80%估算采购计划，在此基础上的60%确定为基本采购量。集采限价取省级最低价与湖南价格的低值，如厂家无价格，取同质量层次、同品规药品的限价最高值作为限价。同组有3家及以上为A组，报价最低拟中标，次低价候选进入联动目录，相同报价看降幅。同组有1-2家为B组，降幅排序前40%可拟中选，如降幅最大但非最低价，最低价拟中选；或者降幅大于A组拟中标平均降幅可拟中标。湖南意在从抗菌药物入手探索集采之路，再推广至其他品类。
中国新药研发动态
国产原创阿尔兹海默症新药有条件批准上市
11月2日，国家药监局官网发布公告，称有条件批准了甘露特钠胶囊(商品名九期一)的上市注册申请，用于轻度至中度阿尔兹海默病，改善患者认知功能。甘露寡糖二酸(甘露特钠, GV-971)是由中科院和绿谷药业联合开发，以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物，是我国自主研发并拥有自主知识产权的新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。该药能够多位点、多片段、多状态地捕获β淀粉样蛋白(Aβ)，抑制Aβ纤丝形成，使已形成的纤丝解聚为无毒单体。III期临床(NCT02293915)结果显示该药能明显改AD患者认知功能障碍，与安慰剂组相比，ADAS-cog12(AD评估量表-认知亚量表)平均改善值为2.54，且统计显著(p<0.0001)；在疾病偏重的亚组中疗效尤为显著，ADAS-cog12平均改善值为4.55。该药和安慰剂组相比，不良事件或严重不良事件的发生率无显著统计学差异。在过去20多年里，全球320多个进入临床阶段的AD治疗药物宣告失败，甘露特钠填补该领域17年无新药上市的空白。
翰思生物的PD-1/CD47双抗全球首个进入临床阶段
11月4日，近日杭州翰思生物、武汉翰雄生物宣布，其自主研发的抗PD-1/CD47双功能融合蛋白HX009已于2019年10月30日获得国家药监局临床试验通知书。早在今年7月HX009已通过澳洲伦理审评，已开始I期临床试验(NCT04097769)，是全球首个进入临床阶段的抗PD-1/CD47双抗新药。阻断PD-1/PD-L1信号通路可以阻断肿瘤细胞抑制细胞免疫的特异性T细胞，使已经枯竭的T细胞再次大量复制。CD47广泛表达于多种肿瘤细胞，肿瘤细胞可以通过 CD47-SIRPα信号通路逃逸巨噬细胞的免疫监视，因此通过CD47抗体阻断CD47与SIRPα的结合可以激活巨噬细胞对肿瘤的吞噬作用。同时还可以提高肿瘤特异性抗原的免疫递呈,激活特异性T细胞对肿瘤细胞的杀伤。目前抗PD-1/PD-L1免疫治疗有效率不高，从15%-50%不等，而CD47的血液毒性风险和单药效果问题，使之开始寻求联用。HX009同时靶向PD-1和CD47，可达到同时激活固有免疫和获得性免疫应答的协同效果，拟用于治疗肝癌、胃癌和结直肠癌等恶性肿瘤。
GSK慢阻肺三联疗法在中国获批上市
11月6日，国家药监局官网显示，葛兰素史克(GSK)的糠酸氟替卡松乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂的5.1类新药上市申请(JXHS1800025)的办理状态变更为“审批完毕-待制证”，预计将获批上市。2017年9月，该产品在美国获批用于慢性阻塞性肺疾病(COPD)维持治疗，商品名Trelegy Ellipta，成为FDA批准的首个每日一次的三联吸入疗法。该产品将三种已上市的药物：FF(fluticasone furoate,糠酸氟替卡松)，UMEC(umeclidinium,乌美溴铵)和VI(vilanterol,维兰特罗)，按FF/UMEC/VI 100/62.5/25μg的剂量装填入吸入装置Elipta中，患者需长期每日接受一次吸入治疗，极大减少用药次数，提高患者的顺应性。COPD的治疗药物一般包括：长效毒蕈碱受体激动剂类(LAMA)、皮质激素类(ICS)、短效β受体激动剂类(SABA)、长效β受体激动剂(LABA)等。约有1/3的重症患者经常需要同时使用三种药物来改善肺功能与生活质量，Trelegy Ellipta即为ICS/LAMA/LABA的组合。GSK公布2019H1财报显示，该产品全球销售额已达2.67亿美元，预计全年销售额有望突破5亿美元。据EvaluatePharma预测，该产品在2024年的全球销售额将达到14亿美元。
国外新药研发动态
FDA批准创新幽门螺杆菌清除疗法Talicia上市
11月5日，RedHill Biopharma公司宣布，美国FDA批准其创新疗法Talicia上市，用于治疗感染幽门螺杆菌的成人患者。幽门螺杆菌感染是导致胃癌的最危险因素之一，被归为胃癌的一类致癌物。幽门螺杆菌感染影响全球50%以上的成年人，急需新型清除疗法来对抗标准疗法日渐增长的耐药问题。Talicia是一款新型的固定剂量口服胶囊，其配方包含2种抗生素：利福布汀和阿莫西林，以及1种质子泵抑制剂奥美拉唑。利福布汀属于利福霉素衍生物，通过与微生物的DNA依赖性RNA多聚酶β亚基形成稳定的结合，抑制该酶活性，从而抑制细菌RNA的合成，具广谱抗菌活性。阿莫西林是一种半合成的青霉素类广谱β-内酰胺类抗生素，是幽门螺旋杆菌标准疗法中常用的抗生素。奥美拉唑属于质子泵抑制剂，可以激活幽门螺旋杆菌，使其处于活性状态，易于被抗生素杀灭，并且可以调节胃部酸碱pH值，提高抗生素的抗菌活性。III期试验显示，84%接受Talicia治疗的患者的幽门螺杆菌感染得到清除，而对照组数据为58%。
新型免疫疗法NC318为PD-1疗法无效患者带来希望
11月6日，在第34届癌症免疫疗法学会年会上，著名学者陈列平教授开发的新型免疫疗法NC318的最新临床结果引起业界的广泛关注。NC318是一款全球首创靶向细胞表面蛋白siglec-15(S15)的单抗。该蛋白表达在肿瘤细胞和M2巨噬细胞表面，能够强烈抑制T细胞的激活，从而抑制人体对癌症细胞的免疫反应。重要的是，siglec-15的表达与PD-L1的表达并不重叠。这意味着靶向siglec-15的疗法可能用于治疗那些对PD-1/PD-L1抑制剂反应不佳的患者，而PD-L1和侵润的T细胞同时表达仅存在约20%的肿瘤患者中。NC318目前在晚期或进展性实体瘤、卵巢癌和非小细胞肺癌等多个癌种中进行I/II期临床。截至今年8月，43名患者接受了不同剂量NC318的治疗，其中32名患者的肿瘤反应可以被评估。在接受NC318单药疗法的7名NSCLC患者中，1名达到完全缓解持续41周，1名达到部分缓解持续14周，1名达到疾病稳定同时肿瘤体积减小，2名达到疾病稳定。在NSCLC患者中，缓解率达到29%，疾病控制率达到71%。同时，NC318在多个测试剂量中表现出良好的安全性和耐受性。
新基全球首创贫血疗法获得FDA批准上市
11月9日，FDA宣布批准新基(Celgene)和Acceleron联合开发的Reblozyl (luspatercept-aamt)上市，用于治疗输血依赖性β地中海贫血症(beta thalassemia)患者的贫血症状。FDA自1989批准合成促红细胞生成素(erythropoietin)以来，尚未批准一款治疗由于β地中海贫血症、骨髓增生异常综合征、和/或骨髓纤维化造成的贫血的新疗法。Reblozyl是一款全球首创血红细胞成熟剂，代表了通过调节后期血红细胞成熟过程降低输血负担的创新药物类型。它是一种可溶性融合蛋白，由人免疫球蛋白G1(IgG1)的Fc结构域与活化素受体IIB(ActRIIB)的胞外域融合而成。Reblozyl能够作为TGF-β的配体陷阱，防止TGF-β激活Smad2/3信号通路，进而促进晚期红细胞的分化和成熟。它曾经被FDA授予孤儿药资格，快速通道资格，治疗β地中海贫血症的新药申请也被授予了优先审评资格。批准基于包括336名输血依赖性β地中海贫血症患者的III期临床(NCT02604433)结果。在接受Reblozyl治疗的患者中，21%的患者的输血负担与基线相比降低超过33%，显著优于接受安慰剂治疗的对照组(4.5%, p<0.0001)。Reblozyl治疗输血依赖性骨髓增生异常综合征的申请也已被FDA和EMA接受。
药企间合作并购
德琪医药与阿斯利康就抗肿瘤新药AZD0364达成合作
11月6日，德琪医药(Antengene)宣布，与阿斯利康(AstraZeneca)达成一项全球性的独家授权协议，推进创新药物AZD0364在全球的临床开发，生产和商业化。AZD0364是一款作用于ERK1/2(胞外信号调节激酶)的高选择性小分子抑制剂，已被美国FDA批准临床，目前针对多项实体肿瘤的临床试验正在推进中。ERK是Ras-Raf-MEK-ERK (RAS/MAPK)信号通路上的一个关键环节，该通路频繁突变，驱动肿瘤细胞的生长和存活。阿斯利康发现AZD0364并进行早期研究，并在此次交易前已终止了全球范围内其他关于AZD0364的授权协议。AZD0364将对德琪的产品管线和临床前研究形成重要补充，特别是通过与公司正在研发的其他重要信号通路的产品，我们已观察到具有广泛的协同效应和在多个肿瘤的联用前景。德琪医药是一家在中美两地运营的创新药企，有6个处于临床和上市阶段的产品，其中ATG-010(selinexor)与低剂量地塞米松联用，用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤，已于今年7月在美国获批上市。ATG-017也是一款作用于ERK1/2的高选择性小分子抑制剂，目前正开展多项实体瘤研究。
卫材3.3亿美元转让表观遗传药物tazemetostat全球版权
11月6日，Royalty Pharma宣布以3.3亿美元从卫材(Eisai)购买tazemetostat (EPZ-6438)在日本以外地区的全球版权(1.1亿美元首付款+2.2亿美元基于特定适应症获批的里程金)，并对Epizyme公司进行1亿美元的股权投资，并有权追加1亿美元普通股。该药是Epizyme研发的first-in-class口服组蛋白甲基转移酶EZH2(Zeste基因增强子同源物2)的S-腺苷甲硫胺酸竞争性抑制剂，选择性抑制野生型和突变型EZH2的活性。该药通过减少组蛋白甲基化，改变肿瘤通路相关的基因表达模式，减少EZH2突变的肿瘤细胞的增殖。卫材于2011年和2015年通过两次协议与Epizyme合作开发tazemetostat。Epizyme于今年7月向FDA提交上市申请并获得优先审评资格，用于不适合进行治愈手术的转移性或局部晚期上皮样肉瘤。该申请的依据是在上皮样肉瘤患者中开展的一项单臂II期研究(NCT02601950)的数据。为了上市之后转为完全批准，Epizyme计划启动一项全球性的验证性、随机、对照临床试验，评估tazemetostat与阿霉素(doxorubicin)联合用药方案相对于安慰剂与阿霉素用药方案在上皮样肉瘤患中的疗效和安全性。
恒瑞以不超1.65亿美元引进德国2款干眼症药物
11月7日，恒瑞发布公告，称与德国Novaliq GmbH公司达成协议，引进用于治疗干眼症的药物CyclASol(0.1%环孢素A制剂)和NOV03(全氟己基辛烷)。恒瑞将获得在中国的临床开发、生产和市场销售的独家权利，支付不超过1.64亿美元的首付款、研发及上市里程金、销售里程金，另须支付销售提成。这两药基于Novaliq的全球首个无水药物递送技术平台开发，可提高传统水不溶性或不稳定药物的溶解度和稳定性。CyclASol是一种抗炎和免疫调节剂，用于治疗水液缺乏型干眼症，目前正在美国进行III期临床(NCT03292809)。NOV03是一款具有新颖作用机理的药物，用于治疗与睑板腺功能障碍(MGD)相关蒸发过强型干眼症。目前在美国已完成II期临床(NCT03333057)，计划2019年底启动III期临床(NCT04140227, NCT04139798 )。临床结果显示，NOV03能使泪膜脂质层稳定并防止泪液过强蒸发，还能够穿透睑板腺，改善眼睑质量，并增强睑板腺分泌功能。根据《干眼临床诊疗专家共识2013年》，我国干眼症发病率约在21-30%，大部分为MGD相关蒸发过强型干眼症，就诊率较低且治疗方案有限。
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