【中睿药闻第58期】药监局征求《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》意见、泽布替尼成首款获FDA批准的中国本土创新药...
2019/11/18 17:15:12 中睿医药评论
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中睿药闻周刊第58期
中国仿制药动态
恒瑞盐酸艾司氯胺酮注射液首仿即将获批
11月11日，国家药监局官网显示，江苏恒瑞申报的盐酸艾司氯胺酮(esketamine)注射液的新3类化药上市申请(CYHS1700658)已经处于"在审批"状态，预计将于本月获批上市。盐酸艾司氯胺酮是具有镇痛和增加剂量引起麻醉作用的手性环己酮衍生物，主要通过阻滞N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体来发挥镇痛作用，适用于与安眠药联用诱导和实施全身麻醉，作为局部麻醉的补充，儿童麻醉，以及在急救护理中用于麻醉和镇痛。艾司氯胺酮是辉瑞开发的氯胺酮的右旋异构体，目前已在多国上市，2017年注射液全球销售额约1200万美元。该药尚未在中国上市，因此恒瑞以新3类申报，在该项目上已投入研发费用约1867万元人民币。2019年3月5日，FDA批准强生开发的盐酸艾司氯胺酮鼻喷剂与口服抗抑郁药一起用于治疗难治性抑郁症。恒瑞在2019年2月提交了改良型新药盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂的上市申请，注册分类为2.1;2.2;2.4(手性异构体；新剂型；新适应症)，推测也用于治疗抑郁症。
科伦获批阿哌沙班片国内三仿
11月12日，科伦药业发布公告，称其仿制药阿哌沙班片(2.5mg)获得新4类化药注册批件。科伦药业成为继豪森、正大天晴后，国内第3家获批阿哌沙班仿制药的企业，均视同通过一致性评价。阿哌沙班是一种可逆的、高选择性的直接Xa因子抑制剂，属于新型口服抗凝药物。原研药由BMS/辉瑞研发，商品名Eliquis(艾乐妥)。2018年，阿哌沙班全球销售额为98.72亿美元，成为全球排名第2的畅销药。2019前三季度的销售额为90.16亿美元。阿哌沙班片主要用于髋关节或膝关节择期置换术的成年患者，预防静脉血栓栓塞事件。该药的安全性和耐受性好，治疗窗宽，能有效地降低脑卒中和全身性栓塞的发生率，同时不增加出血风险。与食物相互作用少，剂量固定，且无需进行常规血液学监测，应用更为方便。2018年中国公立医疗机构终端阿哌沙班片剂销售额3175万元，同比增长50.21%(米内)。阿哌沙班化合物中国专利CN1578660A于2022年9月到期，但有仿制药企业已经销售，可能会引发专利诉讼。
奥赛康新3类化药多黏菌素E纳入优先审评
11月11日，奥赛康发布公告称，全资子公司江苏奥赛康药业的注射用多黏菌素E甲磺酸钠被国家药审中心纳入优先审评品种名单，纳入理由为临床急需、市场短缺的药品注册申请。该药临床用于治疗成人和儿童(包括新生儿)中由特定需氧革兰氏阴性菌引起的、可选治疗手段有限的严重感染。该品种在美国和欧洲已上市多年，被美国药典和欧洲药典所收录。多黏菌素临床证据充分，用于多药耐药、广泛耐药感染在国内外权威专家共识或指南中获得了高级别推荐。目前除奥赛康，多黏菌素E国内仅有正大天晴于2017年12月提交的上市申请处于“在审评”状态，原研药在国内尚未获批上市。我国革兰氏阴性菌耐药形势严峻，发生广泛耐药仅对1-2 类药物(主要指多黏菌素类和替加环素)敏感，替加环素、多黏菌素市场增长强劲。替加环素2018年样本医院销售额为6.97 亿元，同比上年增长 55.67%。注射用多粘菌素B目前仅有上药第一生化上市，2019年一季度国内样本医院销售额为4317万元，同比增长184%。
中国医药行业政策
药监局征求《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求》意见
11月8日，国家药监局公开征求《中药配方颗粒质量控制与标准制定技术要求(征求意见稿)》意见，截止至12月8日。中药配方颗粒受到医疗机构喜爱在于按中药饮片管理，保留药品加成、不占药占比、不要求两票制等政策。据估计，2018年中药配方颗粒的市场规模已达200亿元，同比增长30%。目前全国仅有39家药企具有中药配方颗粒的生产资格，而中药配方颗粒市场的主要份额依由最初国家批准的6家龙头企业占据。中药配方颗粒是由单味中药饮片经水提、分离、浓缩、干燥、制粒等工艺而获得，按照中医临床处方配方后，供患者冲服使用，其临床疗效应当和相应饮片保持一致。该技术要求包括8项：基本要求、研究用样品及对照物质的要求、原辅料要求、标准汤剂要求、生产工艺要求、标准制定的要求、稳定性试验要求、标准复核技术要求。此技术要求可规范中药配方颗粒生产，统一质量标准，推进中医药现代化。同日，国家药典委公示了160个中药配方颗粒品种的试点统一标准。
首批8万条医保药品代码发布
11月11日，国家医保局发布了《关于公示医保药品分类与代码数据库第一批药品信息的通知》。首批药品信息包括80286条代码，涉及10948个品种(通用名+剂型)，平均每个品种对应7.3个代码。品种代码量前三皆为大输液，依次为葡萄糖注射液、氯化钠注射液、葡萄糖氯化钠注射液。首批药品共涉及2518家企业，平均每家有31.9产品代码。代码量前5企业分别为瑞阳制药、辰欣药业、四川科伦、山东齐都、石家庄四药。固定格式的编码(西药23位，首字母X；中成药20位，首字母Z)成为医保药品统一的识别码。首批代码的发布，意味着形成全国统一的医保标准化体系进入了实质性阶段。未来将通过统一编码将实现“三个贯通”：医保业务之间的数据贯通、实现各统筹区域之间的数据融通，以及实现国家和各省(区、市)之间的数据贯通。统一的代码可使医保药品的采购、使用、支付等业务的监控和数据分析在统一的平台上完成，提高工作效率。
2019国家医保谈判非官方信息部分汇总
11月11-13日，国家医保价格谈判开启，共涉及150个品种。在8月份发布2019版国家医保目录时，初步确定128个药品纳入拟谈判准入范围，经医保局与企业沟通，有企业主动退出9个药品。2017年谈判成功的36个品种，此次为续约谈判，但有5个品种退出。竞标性谈判不定最低价，以企业所报最低价的品种入选。大部分品种采取比价谈判：国家医保局参考两组不同测算途径的专家意见确定最低价，企业报两次，两次报价均超过最低价的15%将会出局。目前非官方途径透露谈判成功的药品包括：乐复能(降幅不明)、修美乐(降幅不明)、艾塞那肽微球(降5%)、复方黄黛片(降5%)、利拉鲁肽(降10%)、新活素(降5%)、德拉马尼片(降40%)、黄芪多糖(降28%)、复方甘草酸苷(不明)、索拉非尼口服常释剂型(不明)。多方关注的PD-1单抗中，君实的特瑞普利单抗(拓益)、信达的信迪利单抗(达伯舒)谈判成功，默沙东的可瑞达(K药)据传降价72%以一线治疗NSCLC进入医保，而BMS的欧狄沃(O药)可能已落选。
中国新药研发动态
豪森白血病新药氟马替尼即将获批
11月12日，国家药监局官网显示江苏豪森提交的1类化药氟马替尼(flumatinib)上市申请(CXHS1800017)的办理状态变更为“在审批”，预计将于本月获批，用于治疗费城染色体阳性(Ph+)的慢性粒细胞白血病(CML)。该药是豪森自主研发的第二代Bcr-Abl TKI，不仅能抑制胞内Bcr-Abl酪氨酸激酶的活性，且对下游信号如胞外信号调节激酶(ERK)以及血小板衍生生长因子受体(PDGFR)也有抑制作用。氟马替尼对伊马替尼分子结构进行优化，赋予其强效性和高选择性。一项III期实验(NCT02204644)中，393名患者随机分为氟马替尼组(FM)和伊马替尼组(IM)，6个月时MMR(主要分子生物学缓解)率分别为33.7%和18.3%，12个月时则为48.5%和33.0%。FM组显著提高了Ph+慢性粒细胞白血病慢性期(CML-CP)患者的MMR率，且不良事件的发生频率较低。结果支持氟马替尼作为新诊断的CML-CP患者的一线治疗选择。2018年在中国的CML药物销售额达人民币46亿元， 预计到2023年将增至142亿元。目前国际市场上第二代Bcr-Abl TKI(达沙替尼、尼洛替尼)的市场份额正逐渐超过伊马替尼，国内市场伊马替尼仍居统治地位。
泽布替尼成首款获FDA批准的中国本土创新药
11月15日，百济神州宣布，口服小分子BTK抑制剂泽布替尼(zanubrutinib, 商品名Brukinsa)获得美国FDA加速批准用于治疗经治的成年套细胞淋巴瘤(MCL)患者，成为首款获得FDA批准的中国自主研发的抗癌新药。泽布替尼于今年1月被FDA授予其突破性疗法认定；在今年8月，治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤的新药申请被授予优先审评资格。BTK通过介导NF-kB、MAPK和PI3k/Akt等信号通路导致B细胞激活、增殖及恶化，在恶性B细胞淋巴瘤的发病中占据重要地位，也是治疗的重要靶点。此次获批是基于两项均产生高达84%总缓解率(ORR)的临床试验数据，在用于治疗复发/难治性MCL患者的II期临床试验NCT03206970中，完全缓解率(CRR)为59%的，中位持续缓解时间(DOR)为19.5个月；在针对B细胞淋巴瘤患者的全球I/II期临床试验NCT02343120中，CRR为22%，中位DOR为18.5个月。此前获批的BTK抑制剂有最早于2013年获批的Imbruvica(ibrutinib，依鲁替尼/伊布替尼)，至今已获批多种适应症，是泽布替尼的有力竞争者。此外，还有于2017年获批的同样用于治疗套细胞淋巴瘤的Calquence(acalabrutinib)。
非胰腺神经内分泌瘤新药索凡替尼中国上市申请获受理
11月11日，和黄医药(Chi-Med)宣布国家药监局已受理索凡替尼(surufatinib, HMPL-012)用于治疗晚期非胰腺神经内分泌瘤(NET)的上市申请。索凡替尼具有抗血管生成和免疫调节双重活性，可通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)和成纤维细胞生长因子受体(FGFR)以阻止肿瘤血管生成，并可抑制集落刺激因子-1受体(CSF-1R)，通过调节肿瘤相关巨噬细胞，促进机体对肿瘤细胞的免疫应答。此申请是基III期关键性研究NCT02588170，对没有有效疗法的中低级别晚期非胰腺NET患者每日口服索凡替尼与安慰剂进行比较。今年6月，198名患者参与的中期分析成功达到预设主要疗效终点无进展生存期(PFS)，治疗组中位PFS为9.2个月，安慰剂组则为3.8个月。索凡替尼使有关疾病进展或死亡率下降了67%，且总体上耐受性良好。中国在2018年约有6.76万例NET新诊断病例，按发病率与流行率估算，中国或有30万名NET患者，其中约有八成是非胰腺NET患者。索凡替尼因具有抗肿瘤血管生成和免疫调节的双重机制，也可能适合与其他免疫疗法联用。
国外新药研发动态
默沙东埃博拉病毒疫苗Ervebo获欧盟有条件批准
11月11日，默沙东(MSD)宣布，其埃博拉病毒疫苗Ervebo获欧盟授予有条件市场营销授权。该产品可用于18岁以上个人的主动免疫，预防扎伊尔埃博拉病毒引起的埃博拉出血热。此疫苗早在刚果爆发埃博拉疫情之时被紧急应用，曾被视为全球首种埃博拉疫苗，但中国于2017年10月19日批准了康希诺的重组埃博拉病毒病疫苗(腺病毒载体)。埃博拉病毒病，也称埃博拉出血热，是由丝状病毒科的埃博拉病毒(Ebola virus, EBV)导致的严重疾病，平均病死率约50%。EBV有多种类型，其中扎伊尔型发病最为广泛，据WHO统计，2014年以来扎伊尔型EBV至少已致1.13万人死亡。Ervebo是由改造过的水疱性口炎病毒(VSV)和埃博拉病毒表面的重要糖蛋白组成，可以通过产生轻微感染来激活免疫系统，使其产生针对埃博拉病毒的抗体。FDA也曾授予该疫苗突破性疗法认证和优先审评资格，并将于2020年3月14日前对上市申请做出回复。默沙东还向世卫组织申请疫苗资格预审，并也向非洲国家监管机构提交了申请。
40年来首个新机制痤疮新药上市申请获FDA受理
11月8日，意大利制药公司Cassiopea SpA宣布美国FDA已受理其clascoterone(1%浓度)霜用于治疗痤疮的新药申请。这是近40年来针对痤疮治疗的首个新机制药物。Clascoterone(CB-03-01)是一种局部雄激素受体(AR)抑制剂，根据FDA审查其1%浓度治疗痤疮以及后期开发其高浓度溶液治疗男性雄激素性脱发的结果，其被认为是一种first-in-class药物。该药与皮脂腺和毛囊内的雄激素受体结合，并抑制二氢睾酮(DHT)的局部效应，而这是痤疮病变发展的关键驱动因素。Clascoterone可抑制培养的产油细胞的脂质生产，减少受雄激素影响的亲炎细胞因子，从而破坏促进痤疮病变发展的途径。由于该药在应用部位可能具有局部效应，因此将脱靶或系统性副作用的风险降至最低，且与口服激素疗法不同，可同时适用于男女患者。2018年7月，Cassiopea公布了两项在美欧入组1440名痤疮患者的关键III期临床试验(NCT02608476, NCT02608450)的积极顶线结果，所有主要临床终点第12周的IGA(研究者全局评估)分数、每个治疗组非炎症病变计数以及炎症病变计数基线都有绝对变化。
GSK的IL-5抑制剂Nucala达到3期主要终点
11月13日，GSK宣布其IL-5抑制剂Nucala(mepolizumab)，在治疗重度嗜酸性粒细胞增多症(HES)青少年和成人患者的III期关键性研究(NCT03306043)中，达到了主要研究终点。GSK计划在2020年递交该药治疗HES的上市申请。Nucala是一款first-in-class单抗，可选择性识别并结合IL-5，阻断IL-5与受体在嗜酸性粒细胞表面的结合，从而降低嗜酸性粒细胞的数量。Nucala已获得FDA授予治疗HES患者的快速通道资格和孤儿药资格。共有108名重度HES患者(在过去1年内至少经历2次发作，且嗜酸性粒细胞计数至少达到1000个每微升)参与了该项随机、双盲、安慰剂对照的III期临床试验。结果显示，Nucala治疗组中有56%的患者疾病发作次数显著降低，而安慰剂组中的数值为28%。此外，与安慰剂组相比，治疗组中患者在研究期间首次出现疾病发作的风险降低了66%，患者的疲劳严重程度也得到显著的改善。HES是一种由于血液和组织中嗜酸性粒细胞计数异常增多而导致的罕见疾病，在全球范围内约有2万名患者，现有治疗选择非常有限。
药企间合作并购
石药欧意1.2亿元引进厄洛替尼片首仿生产批
11月11日，近日石药集团发布公告称，附属公司欧意药业已与上海创诺制达成关于盐酸厄洛替尼原料药及片剂的产品转让协议。据协议，石药欧意将获得该产品于中国(除港澳台)进行该产品有关的商业化及后续开发的独家权利，并成为该产品上市许可持有人。石药欧意须支付最多人民币1.2亿元技术转让里程碑付款，并支付基于该产品在以上地区销售额的提成，为期十年。厄洛替尼由基因泰克(Genentech)和安斯泰来(Astellas)研发，最早于2004年获FDA批准，是全球首个作用于表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TKI)的小分子抑制剂，也是首个用于肺癌靶向治疗的小分子药物。厄洛替尼曾是明星品种，但近年因专利到期、竞品出现等因素影响，全球和国内销售下滑明显。盐酸厄洛替尼片为国家医保乙类品种。上海创诺的厄洛替尼为国内该品种首仿，已收录到中国上市药品目录集中，视同通过一致性评价。该药目前正在申报的企业还有豪森、信立泰、南京力博维、南京优科和苏州特瑞，注册分类均为新4类。
默沙东5.76亿美元获的神经退行性疾病在研创新疗法
11月14日，COI Pharmaceuticals宣布，美国默克(Merck)收购其子公司Calporta Therapeutics，并且获得Calporta开发的TRPML1小分子激动剂。默克计划评估该药在治疗包括阿尔茨海默病(AD)、帕金森病(PD)等神经退行性疾病方面的潜力。TRPML1(transient receptor potential mucolipin 1, 瞬时受体电位黏液磷脂1)是溶酶体中表达的一种离子通道，能够促进自噬作用和溶酶体胞吐作用(exocytosis)，是调节溶酶体运输过程的关键因子。溶酶体是一种细胞器，能够将细胞中的废物(脂类、蛋白和其它大分子)分解并重新利用。TRPML1功能的失常与多种溶酶体贮积症相关，其中包括C型尼曼匹克病(Niemann-Pick C disease, NPC)。使用小分子药物激活TRPML1能够重新恢复溶酶体的功能，改善细胞活性。据协议，默克可能须支付5.76亿美元，包括前期付款和潜在里程碑付款。此前，默克在神经退行性疾病领域早有布局，曾经在2017年5月与Teijin Pharma达成研发协议，获得一款靶向Tau蛋白的在研抗体，而Tau蛋白的变化与AD等神经退行性疾病相关。
山德士4.4亿美元收购Aspen的日本业务
11月12日，诺华的仿制药子公司山德士(Sandoz)计划收购Aspen全球有限公司(Aspen Global Incorporated, AGI)的日本业务(Aspen Japan K.K.)，包括产品线及销售渠道。山德士将支付3亿欧元的现金预付款，并同意在交易结束满足某些条件的情况下，向AGI支付某些延期对价，预计不超过1亿欧元，交易预计在2020年上半年执行。Aspen在日本的产品线主要为非专利品牌药物，重点是约20种麻醉剂和特殊品牌，包括麻醉剂Xylocain(主成分利多卡因)、器官排斥预防药物Imuran(硫唑嘌呤)和日本当地品牌。2019年上半年，这约20种非专利药品的销售收入为1.41亿美元。这次收购将使山德士扩大在全球第三大仿制药市场的业务，Aspen在日本拥有广泛的医院仿制药和生物类似药产品组合和渠道，并设有专门的销售、营销和医疗机构，将增强山德士在医院渠道中服务患者和客户的能力。山德士还认为收购Aspen的日本业务也将大大加强其在中国的地位。山德士强调，生物类似药和难以制造的非专利药是未来的主要增长领域，目标是从诺华剥离成为自主业务。
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