科学家揭示肿瘤代谢酶抑制剂与PARP抑制剂协同致死机制
2017/3/8 中科院之声

     肿瘤细胞的糖代谢异常(又称 Warburg 效应)是肿瘤细胞不同于正常细胞的重大特征之一，靶向肿瘤细胞糖代谢通路是近来备受关注的新兴抗肿瘤策略。磷酸甘油酸变位酶 PGAM1 是催化有氧糖酵关键步骤的重要代谢酶。同时，该酶还通过其直接代谢产物，同时调控磷酸戊糖旁路和丝氨酸合成通路，是细胞糖酵解和生物合成通路的关键节点分子。PGAM1 抑制剂的研发已经引起人们的关注，但是对该靶点功能的认识还非常有限，PGAM1 抑制剂的应用空间尚不明确。

     为了全面认识 PGAM1 在肿瘤中的功能，中国科学院上海药物研究所研究人员从蛋白质组学研究出发，系统剖析 PGAM1 功能下调影响肿瘤细胞中的诸多信号通路，首次发现了 PGAM1 对肿瘤细胞 DNA 损伤应答的影响。机制研究揭示，PGAM1 通过酶活功能调控磷酸戊糖旁路，维持细胞内 DNA 合成元件——dNTP 的水平。细胞内 dNTP 失衡，能激活 p53/p73 依赖的 APC/C-Cdh1 E3 泛素连接酶活性，下调 DNA 同源重组修复(HR)核心蛋白 CtIP 的蛋白稳定性，进而影响 HR 修复通路功能。基于上述机制认识，研究人员提出了 PGAM1 抑制剂与 PARP 抑制剂的协同致死机制，并在三阴乳腺癌模型中得到证实。该研究可能为新近上市的 PAPR 抑制剂(Olaparib)开辟更广阔的应用空间，为 PARP 抑制剂治疗 BRCA 野生型肿瘤带来新契机，并为 PGAM1 抑制剂的未来应用指明了方向，具有重要的转化价值。

     研究成果于1月25日在线发表于《细胞生物学》(journal of cell biology)并被选为亮点文章，杂志同期还专门就该工作发表了题为 Shutting down the power supply for DNA repair in cancer cells 的评述文章。研究工作得到了国家自然科学基金委、科技部、中科院等有关项目的资助。

    

     PGAM1调控同源重组修复通路

     来源：中国科学院上海药物研究所

    

    

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