化疗相关恶心呕吐管理规范
2023/3/1 19:40:00 肿瘤科护理
一、病理生理
P物质是中枢神经系统中激活神经激肽-1(neurokinin-1，NK-1)的主要神经递质，与延迟性呕吐相关。5-HT3受体与NK-1受体相互交联，当一个受体被配体激活时，另一个受体也会被激活。
二、化疗导致的恶心呕吐
(chemotherapy-induced nausea and/or vomiting，CINV)
1、急性CINV：在化疗后数分钟至数小时内发生，常在24 h内缓解。急性CINV的高峰通常持续5～6 h。发生急性CINV患者的相关危险因素包括年龄<50岁、女性、低酒精摄入、情绪障碍等。其他影响急性CINV的因素包括既往治疗的恶心呕吐史、实施化疗的场所、致吐药物的剂量以及止吐药物的使用。
2、延迟性CINV：发生在化疗24 h后，常发生于接受顺铂、环磷酰胺和蒽环类药物治疗的患者。例如，顺铂所致呕吐常在化疗后48～72 h达到高峰，可持续6～7 d。
3、预期性CINV：发生于曾接受化疗的患者，在下一次化疗前即出现恶心呕吐，其发生常与既往化疗不愉快的体验相关。预期性CINV的发生率为18% ～ 57%，其中恶心比呕吐更为常见。
4、暴发性CINV：是指在预防性处理之后仍然出现的呕吐，并且需要给予止吐药物“解救治疗”的恶心呕吐反应。
5、难治性CINV：是指在既往的化疗周期中使用预防性和/或解救性止吐治疗失败，而在后续化疗周期中仍然出现的呕吐。
三、治疗原则
1、风险评估
①化疗药物致吐等级(部分常用药物)
(1)静脉用药
1)高度致吐风险(呕吐发生率> 90%)
顺铂
2)中度致吐风险(呕吐发生率 30% ～ 90%)
伊立替康 洛铂 奥沙利铂 替莫唑胺
3)低度致吐风险(呕吐发生率 10% ～ 30%)
多西他赛 依托泊苷 5-氟尿嘧啶 吉西他滨 伊立替康(脂质体)紫杉醇
紫杉醇(白蛋白结合型)培美曲塞 雷替曲塞
4)轻微致吐风险(呕吐发生率< 10%)
贝伐珠单抗 西妥昔单抗 纳武利尤单抗 帕博利珠单抗 雷莫芦单抗(Ramucirumab)信迪利单抗 曲妥珠单抗 卡瑞利珠单抗
(2)口服用药
1)中-高度致吐风险药物(致吐风险≥ 30%)
依托泊苷 仑伐替尼 替莫唑胺> 75 mg/m2 曲氟尿苷替匹嘧啶
2)低度-轻微致吐风险药物(致吐风险< 30%)
安罗替尼 阿帕替尼 卡培他滨 呋喹替尼 瑞戈非尼 索拉非尼 舒尼替尼 替吉奥
替莫唑胺≤ 75 mg/(m2?d)
②化疗相关因素(大剂量化疗药物，多种化疗药物联用，化疗药物静脉滴注速度快，接受多个周期化疗)
③患者自身因素(女性、有晕动症或孕吐史、50岁以下、饮酒史、焦虑症、既往有化疗引起恶心呕吐史)。
④病史评估：患者是否使用阿片类药物、存在不完全性或完全性肠梗阻、前庭功能障碍、肿瘤脑转移、电解质紊乱、尿毒症、肝功能异常等。
2、预防为主，注重全程与个体化管理
3、止吐药物的选择
四、肿瘤药物治疗所致恶心呕吐的预防
1、高致吐性方案所致恶心呕吐
①首选5-HT3受体拮抗剂、地塞米松和NK-1受体拮抗剂的联用方案，在使用NK-1受体拮抗剂时，应注意减少地塞米松等激素用量，及与其他药物相互作用带来的药物代谢变化等。
②对嗜睡、镇静等发生风险小，同时既往使用标准三联方案仍出现暴发性或难治性呕吐的患者，可考虑在三联方案基础上加用奥氮平(精神类药物，具有嗜睡、镇静等不良反应)，剂量为每日5 mg。
2、中致吐性方案所致恶心呕吐的预防
①推荐采用5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松的标准二联方案，
②对于有焦虑或抑郁倾向的患者，可考虑在此方案基础上加用奥氮平。
③对于伴有其他风险因素或既往使用“皮质类固醇+ 5-HT3受体拮抗剂”治疗失败的患者，应使用地塞米松+5-HT3受体拮抗剂+ NK-1受体拮抗剂联合方案
3、低致吐性方案所致恶心呕吐的预防
建议使用单一止吐药物，推荐5-HT3受体拮抗剂、地塞米松、多巴胺受体拮抗剂或氯丙嗪预防呕吐。
4、轻微致吐性方案所致恶心呕吐的预防
对于无恶心呕吐史的患者，不必在化疗前常规给予止吐药物。
5、多日化疗所致恶心呕吐的预防
①标准治疗：5-HT3受体拮抗剂联合地塞米松，通常主张在化疗全程使用5-HT3受体拮抗剂，地塞米松应连续使用至化疗结束后2～3 d。
②对于高致吐性或延迟性恶心呕吐高风险的多日化疗方案( 如含顺铂的多日方案)，可以考虑加入NK-1受体拮抗剂，NK-1受体拮抗剂的使用最多可延续至化疗第7天。
③复方奈妥匹坦/帕洛诺司琼胶囊兼具NK-1受体拮抗剂和5-HT3受体拮抗剂的作用机制。格拉司琼透皮贴剂在疗效、不良反应和安全性方面与格拉司琼的其他制剂无差异，但可减少血药浓度波动，可平稳控制恶心呕吐达7 d。
6、口服药物致恶心呕吐的预防
①对中-高致吐风险方案，5-HT3受体拮抗剂可持续每日给药，推荐使用口服或外用剂型。
②对低-轻微致吐风险方案不做常规预防，仅在必要时给予5-HT3受体拮抗剂、甲氧氯普胺或氯丙嗪中的一种
7、预防失败后止吐方案的调整
①若预防方案未包含NK-1受体拮抗剂，可考虑增加该药
②从含NK-1受体拮抗剂的三联方案转变为含奥氮平的三联方案，或从含奥氮平的三联方案转变为含NK-1受体拮抗剂的三联方案，或含沙利度胺的三联方案
③NK-1受体拮抗剂联合奥氮平四联方案
④在方案中增加其他作用机制的药物 如多巴胺受体拮抗剂或氟哌啶醇
⑤调整5-HT3受体拮抗剂的给药剂量或给药频率
⑥更换5-HT3受体拮抗剂的种类
⑦增加抗焦虑药物
⑧更换其他致吐风险更小的化疗方案
⑨增加抑酸剂(H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂)
五、止吐药物不良反应及其处理
1、便秘(最常见)
①止吐药物导致胃肠道分泌和蠕动功能受损是导致便秘最常见的原因
②可通过多饮水、多吃蔬菜水果和富含纤维素的食物软化粪便 ；鼓励患者适度活动，促进胃肠蠕动。可适当服用预防便秘的药物如乳果糖、麻仁丸、番泻叶等，便秘时可使用开塞露或肥皂条塞肛，必要时温盐水灌肠，但后者对颅内压增高患者要慎用。
2、头疼
①轻微头痛是5-HT3受体拮抗剂和NK-1受体拮抗剂的常见不良反应
②可予以热敷、按摩太阳穴等，必要时给予解热镇痛药，重症者可使用麦角胺咖啡因。
3、腹胀腹痛
轻度腹胀不需特殊处理。明显腹痛腹胀者可行保守治疗，禁食、胃肠减压、肛管排气和应用解痉剂。腹胀严重导致肠麻痹者，可应用全肠外营养，使用生长抑素减少消化液的分泌和丢失，也可进行高压氧治疗，置换肠腔内氮气以减轻症状。
4、锥体外系症状(主要见于吩噻嗪类和多巴胺受体拮抗剂)
常见类型：①急性肌张力障碍 ；②静坐不宁腿综合征 ；③Parkinson综合征 ；④迟发性运动障碍。
发生后应立即停药。对于急性肌张力障碍者，可予以苯海拉明治疗。如对苯海拉明过敏，可使用抗胆碱能药物如苯托品、东莨菪碱、山莨菪碱、阿托品或苯二氮?类药物如地西泮。
5、心血管系统症状
主要表现为心律失常，如期前收缩、房室传导阻滞、QT间期延长、低血压和晕厥等。QT间期延长较为罕见(发生率< 0.1%)。研究表明，大剂量的昂丹司琼可能引起QT间期延长，因此静脉注射昂丹司琼的单次最大剂量不应超过16 mg。多拉司琼注射剂引起致命性恶性心律失常(尖端扭转型室性心动过速)的个案亦有报道，多拉司琼还可导致剂量依赖型QT、PR和QRS间期延长。
当发生心电图异常时应立即停用相关药物，动态监测心电图变化，QT间期延长通常6～8 h恢复至基线，但有个别患者可持续24 h甚至更长时间。可予补液促进药物排泄，补钾、补镁。如果心率慢，可用异丙肾上腺素提高心率或临时起搏。
先天性长QT间期综合征、其他潜在的心脏疾病(如充血性心力衰竭、心动过缓)和电解质异常(如低钾血症、低镁血症)患者心律失常发生风险较高，在已经使用其他可能延长QT间期的药物(如精神类药物奥氮平、氟哌啶醇)时，已经或可能发展为心脏传导间期尤其是QT间期延长时，应慎用5-HT3受体拮抗剂，并定期进行心电图检查，密切监测QT间期变化情况。
6、过度镇静
奥氮平引起的过度镇静作用通常表现在用药第2天。
7、代谢综合征
长期大量应用糖皮质激素可引起类肾上腺皮质功能亢进综合征，如水肿、低血钾、高血压、高血糖、皮肤变薄、向心性肥胖、多毛、痤疮、肌无力和肌萎缩等症状，一般无需特殊治疗，停药后可自行消退。但肌无力恢复缓慢且不完全。低盐、低糖、高蛋白饮食等措施可减轻上述症状。
来源： 癌度
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