【讲座回顾】利用大规模遗传数据确定导致心血管代谢疾病的遗传和可改变的风险因素
2021/9/9 14:47:35 生物密探
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活动介绍
主办方
生物密探 iSpyBio
赞助商
英国剑桥 Biorbyt Ltd.
浙江玉安康瑞生物 YK Biotech
支持企业武汉柏乐辉生物，西安博金生物，南京伟沃生物
活动计划：此次活动是由【生物密探】公众号主办，英国剑桥biorbyt生物技术公司和浙江玉安康瑞生物科技有限公司联合赞助的国际科学公益讲座。我们将定期邀请国内外知名高校和研究机构不同领域的学者，进行科学探讨讲座。每次讲座将分为嘉宾主讲和会后提问讨论两个环节，欢迎大家积极参与。
讲座主旨：学习探讨科学前沿，挖掘探索生物奥秘。
讲座回顾
8月20日的第五期生物密探中外讲座，我们邀请了来自诺和诺德牛津研究中心的甘蔚博士，给我们进行了题目为：《利用大规模遗传数据确定导致心血管代谢疾病的遗传和可改变的风险因素》(Using Large-scale Genetic Data to Identify Genetic and Modifiable Risk Factors Contributing to Cardio-metabolic Diseases)的讲座。
主讲人甘蔚博士
甘蔚博士，现任诺和诺德牛津研究中心人类遗传研究所高级研究员。甘博士于中国科学院上海生命科学研究院营养科学研究所获得博士学位。2014年至2018年，甘博士在牛津大学Mark McCarthy教授团队从事博士后研究；2019年，他作为统计遗传学家加入英国医学研究理事会(Medical Research Council, MRC)人群健康研究中心的中国慢性病前瞻性研究小组。
甘博士的主要研究方向为生物银行，心血管和代谢类疾病的基因组学，目前主要研究是通过在大规模人群样本(如"英国生物银行"，"中国慢性病前瞻性研究"，"国际2型糖尿病遗传学研究联盟DIAGRAM"等)生物银行大数据中开展遗传学研究，包括：1)探讨肥胖、2型糖尿病、高血压、心脑血管疾病等慢性代谢性疾病发生发展相关的遗传变异、环境危险因素、基因-基因/基因-环境相互作用；2)采用系统性生物学研究方法和多组学的方法探讨疾病的发病机制，筛选疾病诊疗的生物标志物和药物靶点；3)采用遗传学和生物信息学方法探讨危险因素/生物标志物与疾病的因果关系，构建基于人群健康信息的in silico药效评估体系，为新药开发、老药新用提供研究新靶点新方向；4)研究临床手术比如减肥手术干预后，影响过度肥胖病人预后的遗传及生物标志物；5)建立疾病风险评级和预测模型和，为个体化诊疗提供科学依据。甘博士曾担任 Diabetologia, Gene, Nutrients, Nutrition & Metabolism, and International Journal of Molecular Sciences 等学术期刊的审稿人。
以下是甘博士本次讲座的要点回顾。
什么是大数据和健康大数据？
自从奥巴马提出健康大数据之后，概念上来说希望能了解的是什么因素导致疾病的？有什么样的数据能够预测疾病？什么样的数据能够帮助我们做决策和判断。所以大数据不仅是具有大容量、高速和多样化3个特点的信息资产，还需要具有成本效益的创新信息处理形式，以增强洞察力和决策能力。
健康大数据除了关注医疗健康包括基因组学的正常数据之外，在有便携式设备之后，还包括连续时间的各种生命体征的监测，甚至随着影像技术的发展会有更多不同时间节点的影像数据，包括人体、脑部等。同时社会行为学、心理学以及社交媒体，在需要的时候都可以用来协助疾病研究、疾病了解、疾病预防和治疗。在健康大数据研究过程中，我们需要解决的是数据采集、数据分析以及把所有能获得的各种从生物分子标记到生物分子特点，再到疾病状态，以及疾病进展进行一个综合整理。其中最大的挑战是如何做数据的标准化和数据的细化。
目前政府部门为了降低医疗开支，以及有很多大型生物科技和制药公司甚至互联网公司，都非常关注医疗健康大数据。因为这是有助于提高人们生命质量和解决“我们如何活得更好更长久”的这个终极问题。同样国内一线的制药公司和很多其他公司比如华为，腾讯和百度也开始关注整个医疗大数据的使用、采集和药物研发应用。
为什么在健康领域需要大数据？
牛津大学在医疗大数据研究属于一个领先的位置，主要源于他们拥有足够多的数据。除了已经具有的50万人群数据，目前也在做一个500万体量的人群研究。有足够多的数据基础，就能拿到更多的项目基金，不光有来自政府的支持，还有来自产业界非常紧密的合作。从人群分布来说，牛津拥有的数据不仅包括欧洲人群，还有墨西哥人群，非洲人群，东亚人群(比如中国和日本等)，以及最近和新加坡也有紧密的合作。在健康大数据里面，数据是王道，但是也离不开科学家优秀的设计，比如UK Biobank早在20年前就开始建立大数据平台。
我们现在依然处在健康大数据的初级阶段，遗传学数据是比较容易低价获取，但是对于其他生活习惯数据、大脑数据等，我们仍然很难采集和量化。我们现在处于一个很好的时代，但是还需要更多的技术手段来进行数据的采集和分析。
为什么在健康领域需要大数据？举个例子，下图是最开始筹建UK biobank人群数据的一个关于舒张压和慢性冠心病相关关系的分析。如果只用5000人群数据，我们只能看到随着舒张压增高，在不同的年龄组随着年龄增加冠心病风险增加。但是80~89岁年龄段里，舒张压到160之后有一个下降趋势。当人群数达到5万后发现，在70~79岁依然可以看到一个正向的相关性。当我们进一步把样本量扩增到50万时，才最终得到一个确定的结论：无论在哪一个年龄组，特别是高年龄组(80-90岁)依然可以看到舒张压的增加会增加冠心病的风险。所以只有拥有足够多的人群，足够多的统计学数据，才能得出正确的科学结论，从而应用于疾病治疗的决策。
UK biobank 经历从2005至今已经采集的大量的数据，在健康大数据领域里目前居于领先地位。最重要是UK biobank是开放的，任何国家任何地区都可以申请使用它们的数据，尤其是科研机构甚至是公司都可以。目前UK biobank已经公布了50万基因芯片的数据和30万外显子测序数据，未来也会继续有全基因组测序数据的全覆盖。随着新的技术如手环等可监测睡眠、心率的可穿戴设备的应用，还有影像技术如监测功能性的核磁共振分析脑部以及包括肝脏，肾脏，肺等整个影像的应用，我们可以发现更多可用于疾病治疗甚至提早干预的遗传因素和生物标记物。
甘博士还从基因角度来分析为什么需要足够多的人群数据？甘博士2010在上海读博期间做了一个全基因组关联的研究，主要是找二型糖尿病的发病位点。当时他一共用了17000人群数据找到了5个位点与二型糖尿病相关。而在2018年，甘博士将UK biobank和全世界各个地区人群放在一起大约将近90万人的糖尿病和非糖尿病的病例对照，最终找到了超过200个基因位点是与二型糖尿病风险相关。甘博士表示这大大增加了我们对糖尿病遗传学基础以及相关的生物学机制的理解。现在很多制药公司都在针对这些找到的靶点进行药物研发和相关的老药新用研究。
基因组时代带给我们的改变是：从老鼠，或者其他动物模型进一步走到从人类数据出发，再反向研究其功能去了解疾病为什么会发生的风险，这样大大加速了药物研发的过程。
对临床学靶点的发现能否用遗传学进行评估？
再次举个例子，之前有个大型制药公司针对Lp-PLA2这个靶点研发了一个酶的抑制剂药物。已经被证明在血液里面这个酶的活性和冠心病风险是正相关性的，那么针对这个酶设计出的这个抑制剂就有可能用于冠心病的治疗和预防。然而这个将抑制剂药物进行三期临床试验时发现这样一个靶点做出的药物对于冠心病的预防并没有任何作用。
而在遗传学上，可以用孟德尔遗传学随机化方法用编码这个酶基因上的突变分别代表这个人的酶活性，可以分别看这个基因对应的用药组和非用药组人群的疾病结果是什么样的？所以可以用遗传学的方法达到临床学试验的效果，采用遗传学靶点的研究对药物效果的评估对整个靶点药物研发的费用是大大降低的。
但是在药物研发中除了需要考虑对主要疾病的关联，还需要考虑对其他疾病的副作用。所以通过这种人群队列，通过遗传学和健康大数据可以分析对药物副作用或者其他适应症的作用。
健康大数据在药物研发过程的作用
现在基于人遗传学数据的分析，已经被各大制药公司纳为进行药物研发的日常步骤。所以很多公司都需要一个专门的部门，去分析对应的遗传学数据是否合理。
生物制药从基础研究到药物的早期研发，再进入临床前期和临床后期，整个过程是非常耗时耗资金的，而且随着目前整个管理药物评估和药物管理系统来说，如果不面临各种改革，周期会越来越长。如果没有大的健康数据辅助，药物研发周期会更长，所以只能运用更多的健康大数据来帮助缩短整个药物研发周期。
那整个健康大数据可以在药物研发过程的哪些部分参与进来？以下是甘博士整理的大数据参与药物研发的流程图。
首先是药物靶点的寻找，可以通过计算生物学、遗传学或者计算化学等去进行数据挖掘，尤其是来自大人群的数据。其次是靶标的评估，也可以运用不同生物学已有数据分析。还有对人群数据的采集，包括人医疗数据相关的采集结合在一起可以加速整个药物靶标的确认和验证过程。对于后期的如寻找小分子或生物大分子，以及整个产业化的过程都是可以用生物学数据进行优化。对于进行临床试验和后期临床设计，都可以对病人有一个精准的诊断和针对他们不同的临床特征进行分组，进行精准的临床治疗。
比如说在糖尿病人里面，可以分为肥胖型、精瘦型和瘦型，那么他们参与的机制可能不一样。很多人是根据糖尿病整个进程和时间甚至是整个后期的临床表现和病程的发展快慢可以进行分类。临床上用药是增加胰岛素分泌，还是提高肝脏或者脂肪对于胰岛素的应答，或者是降低能量的摄入而达到对疾病的干预。最后对于市场上很多药，我们还可以采用老药新用的方式，以此可大大缩减药物研发的研究流程，开发出新的适应症。
下图是针对5个模块从靶点寻找到最后临床试验，现在做的或者未来发生的运用到数据导向的一个研发和应用。
用遗传学方法可以了解哪些生活方式？
举例CKB(http://www.ckbiobank.org)一个非常优秀的研究：饮酒是否有益于身体健康？饮酒对于心血管疾病/中风有什么样的关系？
我们都知道很多研究(基于5000人群)表示：过量饮酒会增加疾病的风险，但是适量饮酒好像会有保护作用。所以可以看到饮酒和心血管的整个关系呈现U型相关性。但是这样一个相关性在遗传学上会存在很多可能的因素，有人不喝酒是因为已经得了疾病，在参加研究时候没有将这些因素参考进去，分析时候这些数据就会出现偏差。而通过基因型预测人的饮酒量时，结果非常清晰看到饮酒量越多血压就越高，同时GGT(肝功能的一个酶)水平也高，高密度脂蛋白的水平也高。所以对于中风或者卒中风险来说，饮酒量与疾病风险关系是一条笔直正向的线。与传统分析的呈现U型不同，遗传学分析即使是少量饮酒也会增加中风风险。
这个CKB的研究是在中国10个地区采集了50万人的数据，对他们进行了问卷，身体测量和其他DNA检测，并从03~08年完成长期跟踪回访调查。目前CKB已经有了10万人的基因芯片的数据，同时也有10万人检测了384个位点的数据，总共有超过16万数据的人群。甘博士参与的CKB其中一个研究是血压的遗传因素，一共是10万人的基因芯片数据进行相关研究。除了重复了之前在其他人群相关研究之外，也找到了新的基因位点和舒张压，收缩压有关。
甘博士采用UK biobank数据还做了一个非常有意思的研究。因为50万人都测了骨密度，所以也找到了一些新的位点，通过这些已经找到的位点采用孟德尔随机化进行研究，一起分析危险因素和疾病的风险，比如说二型糖尿病是否对心血管疾病是一个因果关系的分析。通过总共16万人群的数据不仅发现二型糖尿病会增加心血管疾病的风险，同时也看到他们风险系数(遗传学分析的)，相比流行病学分析的风险系数也非常类似。
我们知道骨骼主要作用是支撑各种器官，同时也有越来越多研究发现它也是参与能量代谢的。骨骼本身也会分泌荷尔蒙和小的生物肽，可以调节胰岛素的稳态，血糖的稳态等。所以骨骼可以说是一个人体最大的内分泌器官，如果作为一个生物标记物是否可以和二型糖尿病或者其他代谢性心血管疾病相关？
甘博士针对这个问题进行了孟德尔随机化分析，可以看到用基因预测的骨密度会增加二型糖尿病的风险的，同时也会增加心血管疾病的风险。这非常有意思，因为在糖尿病人里面他们的骨密度是增加的，但是他们的骨折风险却仍是增加的。一般而言骨密度增加对骨折风险是保护的，这就出现了一个矛盾。
随着越来越多的研究，发现骨密度虽然是增加了，但是骨的其他生物学功能可能是降低的。主要是由于存在胰岛素的抵抗或者全身系统的抵抗，也有可能是骨本身也会产生胰岛素的抵抗，从而增加二型糖尿病的风险。所以，对于传统观察到的骨密度增加会保护冠心病风险，然而在遗传学来说却是正向的，即是一个高的风险因素。当然这还有待于进一步更大数据的研究，来确认这个分析是否足够稳定。
随着可穿戴设备更多应用到健康相关的研究里，通过采集数据可以很好地预测穿戴人不同的活动类型，包括睡觉，开车等都可以抓取相关数据，精准度非常高。因为体力活动也是一个非常重要的疾病风险因素。
基因检测是否可以做疾病风险预测？
现在有很多消费品类的检测公司推出基因检测服务，我们是否需要做一个这样的检测？基因检测可以获知相关的疾病风险系数吗？其实对于基本预防，我们希望基因检测达到的目标是可以很好地预测疾病发生。但是根据甘博士之前做过一个研究，用60个糖尿病相关的变异位点进行整个二型糖尿病风险的预测，加上年龄和身高等因素发现基因预测结果和实际发病准确率也只接近0.6，所以基因检测对于二型糖尿病的预测没什么帮助。
虽然我们不能做疾病的预测，但是随着新数据的加入，我们可以对不同的人群进行分类和对携带的信息进行分层。比如在UK biobank里，一个基因组(在牛津的一个公司做的分析)上非常多的位点变异综合起来计算出一个分数，根据这个分数对UK biobank 里50万人群进行分层，进而观察他们随着时间变化他们的风险如何？结果发现像心血管疾病、糖尿病、女性乳腺癌，男性前列腺癌都可以很好地区分风险。比如说70岁组人群风险高于50岁组人群的风险，所以对于精准治疗和这部分人群的提前干预、治疗或者是其他临床扫描是有一定指导意义的。但这需要更多临床试验包括大规模数据来细化整个流程，比如分数如何更好地评估，如何应用到临床上，当然这也涉及到隐私其他。
最后甘博士用一个图进行总结：健康大数据研究是以人为中心进行各种数据的采集，去分析人的疾病状态和非疾病状态；再通过国际合作方式，开放整合所有数据，促进医疗或者药物开发应用，以达到最终提高人类生活质量和改善疾病治疗的目的。
Q&A环节中甘蔚博士就以下的听众问题进行了详细的答疑：
1. 临床上如果做病人手术前的风险评估报告，分析预测时候会用到UK biobank哪些数据？有没有一套流程来获得这些数据? 用什么分析工具或者分析平台？
2. 大数据研究时是否需要临床医生互助？比如遇到临床上的一些疾病或者用药定义等。
3. 骨密度研究项目中具体用到了哪些生物指标？如何获取数据分析？
4. UK biobank的进入链接是什么？是否全免费使用？
5. 健康大数据是否属于一个新的科研领域，是否推荐就读该专业？该专业就业前景如何？是否可以跨专业学习？
6. 不同国家之间的基因数据库是否会完全开放？是否存在数据保护？
点击以下讲座视频，了解更多讲座细节和甘博士答疑环节。
温馨提示：视频长约1个多小时，请在WIFI下观看
研究之余，甘博士也建立了自己的公众号【健康学人】(ID: healthcaresci)，分享最新科研进展和科普知识。同时他在腾讯新闻APP也有自己的账号，甘博士(Email: ganweiuk@gmail.com)欢迎大家关注并乐于与大家有更多交流。
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赞助商简介
本次会议由生物密探(iSpyBio)公众号主办，由剑桥校友成立的英国biorbyt和浙江玉安康瑞生物两家公司联合赞助。
英国biorbyt于2011年成立，专注于生命科学和生物技术领域研究，总部位于英国剑桥，并在中国武汉设立办事处。可向全球提供包括抗体、小分子、ELISA试剂盒、蛋白等几十万种的科研产品和相关专业的技术服务。
浙江玉安康瑞生物科技有限公司于2018年成立，在长三角核心区域建立了剑桥国际远程会诊平台和先进的分子生化检测研发技术平台。聚焦精准分子检测和新药开发的前沿技术，从事分子生化检测试剂盒开发、新药早期研发、创新检测技术体系开发和临床应用转化。
文案：甘蔚(主讲) 陈小玲(整理)
编辑/排版：陈小玲
END
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