【最新研究】阿尔茨海默病相关的基因在大脑免疫细胞中的作用
2021/11/8 16:35:08 生物密探

    

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     当免疫细胞在大脑中移动时，它们充当了抵御病毒、有毒物质和受损神经元的第一道防线，并迅速将其清除。

     印第安纳大学医学院的研究人员一直在研究大脑小胶质细胞(microglia)中的免疫细胞与最近在阿尔茨海默病患者中发现的基因突变之间的关系。他们近期在Science Advances杂志上发表了他们的这个发现。

     这项由医学和分子遗传学的Hande Karahan 博士和Jungsu Kim 博士的共同领导研究发现，删除称为 ABI3 的基因，显着增加了大脑中淀粉样蛋白β斑块的积累，并减少了斑块周围小胶质细胞的数量。

     Karahan说:“这项研究可以进一步了解小胶质细胞导致这种疾病的关键功能，并帮助确定新的治疗靶点。”Karahan对85000多人进行了一项人类遗传学研究，发现了ABI3基因的突变，其中不到一半的人是老年痴呆症患者。研究人员得出结论，这种突变增加了晚发型阿尔茨海默病的风险。

     Karahan还表示:“然而，之前并没有相关研究阐明ABI3基因在大脑中的功能，也没有相关研究涉及该基因如何影响小胶质细胞的功能。”所以Karahan所在的研究小组进一步验证ABI3基因在大脑中的功能。他们删除了阿尔茨海默病小鼠模型中的ABI3基因，并在细胞培养的小胶质细胞中测试了该基因的功能。在小鼠模型中，他们发现大脑中的斑块和炎症水平都增加，以及突触功能发生障碍的迹象，这些都是与该疾病的学习和记忆缺陷相关的特征。

     此外，Karahan表示基因的缺失会损害小胶质细胞的运动，免疫细胞无法靠近斑块试图清除淀粉样蛋白。淀粉样斑块通常存在于阿尔茨海默病患者的大脑中，淀粉样蛋白聚集在一起形成斑块，破坏神经细胞连接。

     “我们的研究提供了第一个体内功能证据，表明 ABI3 功能的丧失可能会通过影响淀粉样蛋白 β 积累和神经炎症来增加患阿尔茨海默病的风险，”Karahan说。

     在过去的几年里，Karahan一直在她的阿尔茨海默病研究的基础上发展。2019 年，Karahan 获得了由印第安纳州阿尔茨海默病研究中心设立的阿尔茨海默病研究 SarahRoush 纪念奖学金，资金来自James 和 NancyCarpenter 的慷慨捐赠，以及Karahan 进行研究的 Stark 神经科学研究所的匹配捐款。

     Karahan和Kim从美国国立卫生研究院(NIH)阿尔茨海默病研究分支机构——美国国家老龄化研究所获得了支持这项研究的三笔资金，在接下来的五年里获得了780万美元的资助。

     Kim 说：“一笔资助款将资助创建一种小鼠模型，这将使我们能够删除体内任何细胞类型中的 ABI3 基因，例如脑小胶质细胞和外周免疫细胞。一旦我们验证了这个新模型，我们会和该研究领域的其他研究人员分享这个模型，以方便他们进行自己的研究。”

     其他资助款将为团队提供额外的小鼠和细胞模型，以进一步研究小胶质细胞中的 ABI3 基因如何影响阿尔茨海默病的病理，并资助最先进的技术，包括使用 Bruker BioSpec 9.4T PET 的脑成像- MRI 扫描仪，这是位于斯塔克神经科学研究所的罗伯茨转化成像设施。

     Karahan 和 Kim 表示，这些项目中的每一个都有一个最终目标，即确定治疗该疾病的药物靶点。该团队将与 IU 医学院-PurdueTarget Enablement 合作，以加速阿尔茨海默病 (TREAT-AD) 中心的疗法开发。

     参考资料

     1. Hande Karahan et al, Deletion of Abi3 gene locus exacerbatesneuropathological features of Alzheimer's disease in a mouse model of Aβamyloidosis, Science Advances (2021). DOI: 10.1126/sciadv.abe3954

     2. https://medicalxpress.com/news/2021-11-role-gene-alzheimer-disease-brain.html

    

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