最新研究：DNA损伤如何诱导食欲抑制和体重减轻？
2021/12/8 16:15:06 生物密探

    

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     内源性DNA损伤会扰乱转录，引发多方面的细胞反应，修复损伤、降解RNA聚合酶II并关闭全局转录，这种反应在人类疾病Cockayne综合征(CS)中不存在。Cockayne综合征是一种遗传性遗传疾病，其特征是体重严重下降、肾功能障碍、神经系统异常和过早衰老。CS的发生是由于CSA和CSB基因的突变，长期以来一直被认为是在DNA到RNA的转录过程中修复DNA的关键。然而，需要由CSA和CSB修复的DNA损伤的来源以及这如何导致这种疾病的显著退化特征仍然未知。

     最近，KJPatel(以前在LMB，现在在牛津大学MRCWeatherall分子医学研究所)和他的小组已经确定了天然存在的甲醛如何以需要CSA和CSB的方式破坏DNA。该研究主要在LMB进行，涉及多组合作，包括LMBPNAC部门的GerryCrossan小组、位于LMB的剑桥大学分子免疫部门的MennaClatworthy小组和位于LMB的JuanGaraycoechea小组，该研究结果于11月24日发表在Nature上。

    

     甲醛会损害肾脏近端小管并触发GDF15的释放。如插图所示，ADH5和CSB合作保护细胞免受损伤的分子机制模型，由停滞的转录机制感知，可以触发GDF15的p53依赖性激活。

     为了解答为什么未能修复DNA损伤会导致CS的严重症状，该小组研究了具有突变CSB基因的基因工程小鼠，该基因小鼠不显示CS的任何特征。引入甲醛的进一步工程——KJ的研究小组之前已经证明存在于体内的一种分子，部分来自饮食来源——使小鼠无法清除甲醛，也无法修复受损的DNA。这些小鼠出现了人类CS的症状，包括肾功能衰竭和体重严重下降。

     研究人员使用先进的单细胞测序来研究动物模型的肾脏，发现肾脏近端小管是发生DNA损伤的关键细胞部位。这种损伤会导致细胞分泌生长分化因子15(GDF15)，这是一种厌食因子，通过向大脑发出信号以触发食欲抑制来刺激体重减轻。由于CS患者的显著体重减轻与接受化疗的患者的体重减轻相似，该小组还用化疗药物顺铂(Cis-Platin)治疗小鼠模型。有趣的是，这也激活了肾细胞，将GDF15释放到血流中。重要的是，当研究小组给予GDF15抗体以阻断这种信号反应时，小鼠模型能够再次增加体重。

     研究结果表明，在食用有毒食物或接受化疗后，甲醛等毒素会进入血液并被肾脏过滤。然后有毒的甲醛会破坏肾细胞中的DNA，促使GDF15分泌到血液中，从而引发大脑中的食欲抑制反应。在CS患者中，无法修复肾脏中受损的DNA意味着GDF15的释放永远不会停止。这解释了与这种疾病相关的无情的体重减轻。

     这个研究很重要，因为它的发现解释了CSA和CSB的生理目的，修复甲醛引起的DNA损伤。文章作者还概述了CS患者无法增加体重的机制。这种机制——从DNA损伤的肾细胞中释放GDF15——也可能与其他情况相关，包括化疗。因此，这对通过使用中和GDF15的抗体来治疗接受癌症化疗的患者和患有CS的儿童的体重减轻具有重要的临床意义。

     研究作者推测这种食物厌恶反应可能已经在哺乳动物中进化出来，所以防止摄入有毒食物来源(如甲醛)，从而在DNA修复发生时不会摄入更多的毒素。

     这项工作由UKRIMRC、JeffreyCheah基金会、CRUK、WellcomeTrust、剑桥大学、Hubrecht研究所、NIHR和欧盟研究与创新计划Horizon2020资助。

     参考资料：

     1.https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/how-dna-damage-induces-appetite-suppression-and-weight-loss/

     2. https://www.nature.com/articles/s41586-021-04133-7

    

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