冷冻电镜研究揭示神经退行性疾病患者大脑中 Aβ42 细丝的原子结构
2022/1/18 15:58:29 生物密探
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阿尔茨海默病的定义是大脑中同时存在两种不同的丝状淀粉样蛋白包涵体：丰富的β-淀粉样蛋白 (Aβ) 细胞外斑块和 tau 神经元内神经原纤维缠结。几条证据表明，Aβ 沉积物的形成推动了阿尔茨海默病的发病机制。尽管 Aβ 肽的大小不同，但以残基 42 结尾的肽是最丰富的。少量的 Aβ42 沉积物也会随着年龄的增长而形成，并且可能与其他神经退行性疾病有关。为了更好地了解阿尔茨海默病和这些疾病，需要了解 Aβ 细丝的结构。现在，来自印第安纳大学的 Bernardino Ghetti 和来自 LMB 的 Benjamin Ryskeldi-Falcon、Sjors Scheres 和 Michel Goedert 小组之间的合作研究已经确定了 Aβ42 细丝的结构。该研究发现于1月13日发表在Science上。
文章主要作者 Yang Yang、Diana Arseni 和 Wenjuan Zhang 使用电子冷冻显微镜 (cryo-EM) 确定了来自 5 名阿尔茨海默病患者(3 名散发性和 2 名遗传性)和 5 名患者大脑的 Aβ42 细丝的第一个高分辨率结构与其他神经退行性疾病(与衰老相关的 tau 星形胶质细胞病、帕金森病痴呆、路易体痴呆、额颞叶痴呆和病理性衰老)。新结构不同于之前使用体外组装的 Aβ42 确定的结构。
淀粉样蛋白-β 42 细丝的 I 型(左)和 II 型(右)的原子结构
研究小组发现存在两个结构相关的 S 形原丝折叠，产生两种类型的 Aβ42 细丝，每一种都由两条相同的原丝组成。I 型细丝在散发性阿尔茨海默病中最为丰富，而 II 型细丝在遗传性阿尔茨海默病和其他疾病中最为丰富。I 型原丝的有序核心，解析为 2.5 ?，从 G9 延伸到 A42，包含五个 β 链，而 II 型原丝的有序核心，解析为 2.8 ?，从 V12 延伸到 A42，包括四个β链。
在 AppNL-F 敲入小鼠中，产生大量野生型人 Aβ42 沉积物，存在 II 型细丝。这是第一个具有类似于人脑的淀粉样蛋白丝结构的实验系统。
这项研究显着提高了我们对阿尔茨海默病发病机制的理解，阿尔茨海默病是痴呆症的最常见原因。它为开发具有更高灵敏度和特异性的显像剂开辟了道路。现在也有可能设计出抑制 Aβ42 组装的化合物，这可能是治疗阿尔茨海默病的可行策略。
这项工作由 UKRI MRC、英国阿尔茨海默氏症研究中心、雨水慈善基金会、美国国立卫生研究院、印第安纳大学医学院、Safra 基金会和 Rossy 基金会资助。
参考资料：
1. https://www2.mrc-lmb.cam.ac.uk/atomic-structures-of-a%ce%b242-filaments-from-the-brains-of-individuals-with-alzheimers-disease-and-other-neurodegenerative-conditions/
2. https://www.science.org/doi/10.1126/science.abm7285
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