【Nature新研究】 COVID-19 如何引发大规模炎症？
2022/4/8 11:05:06 生物密探
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美国波士顿儿童医院的研究人员最新的一项研究首次解释了为什么 COVID-19 会导致某些人出现严重的炎症，从而引起急性呼吸窘迫和多器官损伤。令人惊讶的是，该研究还发现，人们在感染 COVID-19 时产生的抗体有时会导致更多的炎症，而 mRNA COVID-19 疫苗产生的抗体似乎不会。
由波士顿儿童医院细胞和分子医学组的Judy Lieberman 医学博士 和Caroline Junqueira 博士领导的研究团队，与马萨诸塞州总医院的医学博士Michael Filbin一起，于4月6日在《自然》杂志上发表了他们的研究结果。
SARS-CoV-2 可导致一些患者出现急性呼吸窘迫和死亡。尽管严重的 COVID-19 疾病与过度炎症有关，但尚不清楚 SARS-CoV-2 如何引发炎症。单核细胞和巨噬细胞是感知侵入性感染以形成激活 caspase-1 和 gasdermin D (GSDMD) 的炎性体的前哨细胞，导致炎症性死亡 (pyroptosis) 和有效炎症介质的释放。
Lieberman博士说：“我们想了解轻度和重度 COVID-19 患者的区别，我们知道患有严重疾病的人的许多炎症标志物都会升高，而炎症是疾病严重程度的根源，但我们不知道是什么引发了炎症。”
研究人员分析了来自马萨诸塞州总医院急诊科的 COVID-19 患者的新鲜血液样本。他们将这些样本与来自健康人和患有其他呼吸系统疾病的患者的样本进行了比较，同时他们还检查了死于 COVID-19 的人的肺尸检组织。
免疫细胞的剧烈死亡
研究人员发现 SARS-CoV-2 可以感染单核细胞(血液中充当“哨兵”或感染早期反应者的免疫细胞)以及巨噬细胞(肺中类似的免疫细胞)。一旦被感染，这两种类型的细胞都会剧烈地坏死(称为细胞焦亡)，从而释放出强大的炎症警报信号。研究结果显示 COVID-19 患者中约 6% 的血液单核细胞感染了 SARS-CoV-2，单核细胞感染取决于 Fcγ 受体对抗体调理病毒的摄取。
Lieberman博士说：“在受感染的患者中，大约 6% 的血液单核细胞死于炎症性死亡，这是一个很大的发现，因为垂死的细胞会迅速从体内清除。”
研究人员检查死于 COVID-19 的人的肺组织时，他们发现组织中大约四分之一的巨噬细胞正在死亡。当研究人员研究这些细胞寻找 SARS-CoV-2 的迹象时，他们发现大约 10% 的单核细胞和 8% 的肺巨噬细胞被感染。说明来自 COVID-19 肺尸检的组织驻留巨噬细胞(而非感染的上皮细胞和内皮细胞)已激活炎性体。
单核细胞和巨噬细胞可以感染 SARS-CoV-2 的事实令人惊讶，因为单核细胞不携带 ACE2 受体，这是病毒的经典入口，而巨噬细胞的 ACE2 含量很低。Lieberman 博士认为 SARS-CoV-2 感染单核细胞这一点以前可能被遗漏了，部分原因是研究人员经常研究冷冻血液样本，其中没有出现死细胞。
该研究还发现SARS-CoV-2 开始在单核细胞中复制，但感染被中止，并且在受感染的单核细胞培养上清液中未检测到传染性病毒。相反，受感染的细胞经历由 NLRP3 和 AIM2 炎症小体、caspase-1 和 GSDMD 激活介导的炎症细胞死亡(细胞焦亡)。说明虽然 SARS-CoV-2 能够感染单核细胞和巨噬细胞，但它不能产生新的传染性病毒。研究人员认为，在新病毒完全形成之前，这些细胞会因细胞焦亡而迅速死亡。
这些发现综合起来表明，抗体介导的 SARS-CoV-2 被单核细胞/巨噬细胞摄取会引发炎症性细胞死亡，从而中止感染性病毒的产生，但会导致全身性炎症，从而导致 COVID-19 发病机制。
Lieberman 博士说：“在某些方面，这些‘哨兵’细胞(单核细胞)吸收病毒具有保护作用：它吸收病毒并招募更多的免疫细胞，但坏消息是所有这些炎症分子都会释放出来。在更容易发炎的人群中，比如老年人，这可能会失控。”
抗体促进感染？
研究发现有一组单核细胞特别容易被感染：那些携带一种叫做 CD16 的受体的单核细胞。研究人员发现，这些“非典型”单核细胞仅占所有单核细胞的 10% 左右，但在 COVID-19 患者中它们的数量有所增加。他们也更有可能被感染：大约一半被感染，而典型的血液单核细胞则没有。
CD16 受体似乎可以识别针对 SARS-CoV-2 刺突蛋白的抗体。研究人员认为，这些抗体实际上可能会促进携带该受体的单核细胞的感染。
然而，当研究小组研究接受过针对 COVID-19 的 mRNA 疫苗的健康患者时，他们产生的抗体似乎并没有促进感染，其原因尚不清楚。研究人员推测，疫苗产生的抗体与感染过程中产生的抗体的特性略有不同，并且不能很好地与 CD16 受体结合，所以细胞不会吸收病毒。
Lieberman 博士和她的同事认为，这些发现可能对使用单克隆抗体治疗 COVID-19 产生一定影响，有助于解释为什么这种治疗只有在早期给予时才有效。Lieberman 博士说：“可能到后期，抗体便可能有助于增强炎症，我们可能还需要继续研究抗体的特性。”
参考资料：
1.https://medicalxpress.com/news/2022-04-covid-triggers-massive-inflammation.html
2. https://www.nature.com/articles/s41586-022-04702-4
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