【讲座回顾】膝骨关节炎手术治疗手段的优化-预临床模拟研究
2022/4/15 16:24:57 生物密探
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活动介绍
主办方
生物密探 iSpyBio
赞助商
英国剑桥 Biorbyt Ltd.
浙江玉安康瑞生物 YK Biotech
支持企业武汉柏乐辉生物，西安博金生物，南京伟沃生物
活动计划：此次活动是由【生物密探】公众号主办，英国剑桥biorbyt生物技术公司和浙江玉安康瑞生物科技有限公司联合赞助的国际科学公益讲座。我们将定期邀请国内外知名高校和研究机构不同领域的学者，进行科学探讨讲座。每次讲座将分为嘉宾主讲和会后提问讨论两个环节，欢迎大家积极参与。
讲座主旨：学习探讨科学前沿，挖掘探索生物奥秘。
讲座第十一期
4月2日的第十一期生物密探中外讲座，我们有幸邀请到了英国利兹大学生物医学科学学院讲师刘爱芹博士，给我们进行了《膝骨关节炎手术治疗手段的优化-预临床模拟研究》的学术讲座分享。
刘爱芹 博士，英国利兹大学生物医学科学学院讲师，英国注册工程师 (Charted Engineer)。博士毕业于利兹大学机械工程学院医学与生物工程研究所。主要研究方向为新型骨科医疗器械的开发，预临床以及临床模拟测试评价；骨科植入物生物力学和摩擦学；关节疾病的运动康复外骨骼以及康复监控传感系统。2020年获得 Wellcome Trust Institutional Strategic Support Fund (英国维康基金的青年基金奖) 资助其在膝关节术后康复的生物力学的研究项目。目前主持的其他科研项目包括Wellcome Trust Institutional Translational Partnership Award, EPSRC Medical Technologies IKC Proof of Concept Award and UKRI Healthy Aging Catalyst Award. 2021 年获得利兹大学的Michael Beverley Innovation Fellowship。
讲座回顾
本次讲座刘博士就她们团队关于膝骨关节炎手术治疗手段优化的研究进展进行了交流，重点是预临床模拟测试的研究。
膝骨关节炎的背景
膝骨关节炎是一种比较常见的疾病，不仅仅是中老年人群体，这个疾病也在逐渐地年轻化。据统计全球有2.5亿的膝骨关节炎患者，女性患者比例要高于男性，其中60岁以上的女性患者占13%，而男性占10%。
膝骨关节炎的症状主要是疼痛，肿胀，僵硬，行动不便和异响。临床上有不同的分级标准，刘博士主要介绍了KL分级标准。
膝骨关节炎主要的治疗手段为全膝关节置换手术。
通过70年的发展，全膝关节置换手术经典一直存在，被矫正外科认为是一种较成功的手术。这几十年的发展虽然有很大的改进，但是固定方法根本上没有太大的改变，主要还是最初的骨水泥的固定。
全膝关节置换手术有一定寿命，据全球统计数据只有平均15年左右的寿命，而且在年轻患者中失败率高达35%，所以对年轻患者并不是很友好。该手术失败的最常见的原因有：无菌松动(生物学反应造成的)，不稳定(本身机械性的松动)，种植体磨损，感染率高，错位(植入体和人体骨骼位置不对称)。
所以就如何提高全膝关节置换手术的安全性和可靠性的研究是非常必要的，这也是刘博士课题组过去几年一直在进行的研究工作——通过在体外生物力学模拟来预测和检测手术植入物在人体内长期的表现。
但是体外的摩擦磨损的模拟实验是有一定局限性的。
目前国际标准ISO 14243 和美国ASTM标准规定植入物进入临床之前要进行预临床测试，对关节假体进行临床前摩擦学评估的标准存在以下局限因素：
1. 标准步态条件；
2. 仅基于平均标准患者，没有计入个体差异；
3. 假设手术完美成功前提(正确定位的假体)；
4. 只包括的单一的活动；
这些标准因素导致体外的模拟显示了非常低的磨损结果，但是临床体内却并非如此，数据并不能匹配。
针对以上问题，刘博士团队提出了一个新颖的想法：通过一种“分层的方法”(stratified approach)来提高预临床试验数据的准确性。
该方法主要强调考虑以下几点：
1. 病人的多样性：不同病人有不同的运动学，参数不一样，解剖结构和生理结构不同，不同的疾病阶段，对植入体免疫学反应不同；
2. 手术误差：人为造成的手术误差还存在；
3. 不仅限于单一的活动，而是病人在康复和生活中各种活动的结合模拟；
4. 进行新材料和设计的模拟。
刘博士介绍了以下具有代表性的研究结果：
1. Patient variations-Lift-off
临床上观察到病人植入膝关节后，其股骨头在行动后会出现与胫骨分离的现象，而这种现象在标准模拟中是不存在的。该研究就是针对这种分离现象对聚乙烯模拟和磨损有什么影响。
通过比较了固定(Fixed bearing)和移动(Rotating platform mobile bearing)的两种膝关节的设计方法，结果发现引入分离现象后两种膝关节都增加了对聚乙烯关节2~3倍的磨损。
2. Patient variations-high kinematics
人的膝关节运动时候胫骨和股骨两个关节间存在滑行，该研究针对增加滑行是否对膝关节植入物磨损有影响进行分析。
通过对两种聚乙烯材料进行研究，结果显示对于传统聚乙烯，高参数运动的滑行导致的磨损较大，但是对交联的聚乙烯影响较小。说明交联的聚乙烯在极端模拟下表现了优良的抗磨损能力。
3. Patient variations-soft tissue constraints
由于病人本身体质不同，膝关节软组织的约束力不同。当标准的膝关节植入不同的环境中，每个个体植入物的磨损也是不同的。
该研究通过虚拟的弹簧模式在体外模拟组织的约束力，结果发现弹簧力量较硬时，前后轴的滑行位移较小，反之就较大，位移越大磨损越大。这是解释了为什么同样的手术同样材料的植入物，但是不同病人的表现和临床时间不同。
4. A range of activities (walking, squat, stair ascending)
该研究通过模拟一系列活动(步行、深蹲、爬楼梯)，进行磨损影响的研究。
结果发现深蹲产生的磨损力是最低的，而跑楼梯产生的磨损力有所增加。所以病人平时活动不同，对膝关节植入物造成的磨损是不一样的。这也解释了为什么在年轻病人，或者活动量较大的病人中，膝关节植入物的磨损更大。
通过以上不同的预临床模拟研究，刘博士团队将用于测试不同的新材料。
比如PEEK-OPTIMA，一种新型的聚合物，优点是相比钴铬合金可减少应力屏蔽，质量更轻。
通过预临床测试发现，在中等运动学条件下，钴铬合金和 PEEK 的磨损率相似；但是在提高运动学参数后，PEEK的磨损就明显高于钴铬合金，但两种材料的总体磨损幅度还是较低的，表明PEEK-OPTIMA 还是有潜力用作钴铬合金的替代材料候选的。
早期干预的临床前评估
由于膝骨关节炎的年轻化趋势，而且全膝关节置换术寿命有限，所以早期的介入手段是很有必要的。
这几年新兴的软骨，半月板，韧带修复手术等在运动手术中运用很多，但是失败率也很高。在预临床研究角度分析的主要原因是目前这些手术没有预临床模拟研究的标准，这个标准需要在早期治疗模拟不同病人的骨关节形态，生理和病理的条件，同时模拟要保证重现体内生物力学的环境。
刘博士过去10年工作都集中在研究一个预测早期治疗的平台，主要是由一种自然关节的生物力学和磨损模拟系统组成，模拟系统可以用来预测和测试早期治疗手段的长期临床表现。
这个平台最主要的核心是单台自然膝关节模拟器(single station natural knee simulator),这个模拟试验机可以容纳一整个自然膝关节，通过模拟自然膝关节测试各种参数，比如运动学位移，载荷和扭矩等。
平台建立第一阶段，需要验证这种模拟试验机是否能真正模拟人体运动学，最初用的是猪的膝骨关节进行运动模拟。
随后模拟了3种人体运动：滑行，滚动，滑行+滚动结合。
结果发现前后轴被物理约束后模拟滑行时，剪切力很高；而当用弹簧来模拟滑行和滚动结合时，剪切力就有很大的降；当完全放松约束力模拟滚动时，剪切力就出现一个恒定的更低值。证明这个模拟系统是可以实现人体膝关节这三种典型运动的模拟的。
应用模拟器研究软骨异体移植对对面关节面磨损、变形和损伤的影响。主要研究了两种移植方法：(1)Flush, 移植手术过程中确保移植物表面和周围表面很贴近；(2)1 mm Proud, 移植手术过程中无法保证移植物表面与周围贴近，会有一定突出。
结果显示，当有1 mm 突出时，植入物有非常明显的摩擦痕迹，而当植入物与周围很好贴近时，磨损就非常小。这个研究表明这个平台预测对临床表现有非常大的意义。
第二阶段：继续改进猪骨模型，之前没有考虑到约束力，这次运用的弹簧设备来模拟韧带的运动学模式。当改变物理弹簧性能，增加弹簧间隙，前后位移增大，前后剪切就降低。
第三阶段: 进行人骨膝关节炎的模拟，模拟软组织约束力。
结果发现与猪骨模型不一样的是，人骨模拟有很大的个体差异性，由于解剖结构和软组织松弛度的变化，每个人的膝关节都有不同的运动学。
以上研究证明这个平台是可以通过体外模拟的方式模拟每一个病人的自身运动学和生物力学条件。
第四阶段：应用人体尸体标本特异性膝关节模型，可以进行半月板干预(半月板同种异体移植)和软骨替代(脱细胞骨软骨移植)的模拟评估。
除了以上提到的实验模拟方法，也有很多计算机模拟方法。计算机可以模拟最极端的条件，而且速度很快，但是验证很困难。刘博士团队专门设计了一套实验设备可以对计算机模拟进行验证。
膝骨关节炎手术未来发展趋势
1. 个性化，定制性关节会越来越普遍，更能适应不同病人的需求；
2. 新的生物材料，进一步提高抗磨损能力和更好的生物相容性；
3. 提高预临床评估方法；
4. 优化手术治疗手段(机器人技术以提高手术精确度)；
5. 植入物价格降低；
6. 感染率减少。
Q&A环节中，刘博士就以下听众问题进行了解答和探讨：
1. 您的研究领域偏向交叉学科，该研究领域会招收什么专业的人才？哪些专业背景更具有优势？
2. 该研究很有商业化潜力，您的研究在商业化的过程中会遇到哪些困难？
3. 3D打印技术在您研究领域有哪些相关应用？
4. 目前医用关节植入物有很多材料，这些临床已经应用的材料(比如聚乙烯，钴铬合金)对人体有没有副作用和排斥反应？
5. 关节处一般都会有关节液和滑膜液起润滑作用，如果做了膝骨关节置换手术这些润滑液还可以自然分泌吗？
更多细节请查看以下讲座全视频回顾：
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赞助商简介
本次会议由生物密探(iSpyBio)公众号主办，由剑桥校友成立的英国biorbyt和浙江玉安康瑞生物两家公司联合赞助。
英国biorbyt于2011年成立，专注于生命科学和生物技术领域研究，总部位于英国剑桥，并在中国武汉设立办事处。可向全球提供包括抗体、小分子、ELISA试剂盒、蛋白等几十万种的科研产品和相关专业的技术服务。Biorbyt已通过国际标准化(ISO 9001)认证，并且于2021年荣获“英国女王企业奖”。
浙江玉安康瑞生物科技有限公司于2018年成立，在长三角核心区域组建了先进的医药研发和分子生化检测技术平台，设立了“剑桥大学医院共建实验室”、由国际和国内权威专家组成的“国际远程会诊平台”和以“空间记忆沙龙”为特色的脑健康中心。
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