【最新发现】泛素连接酶TRAF6和TGFβ I型受体与极光激酶B形成复合物，有助于癌细胞中的有丝分裂进展和细胞分裂
2022/7/21 9:37:13 生物密探
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前列腺癌是全球男性中最常见的癌症，特别是在西方国家，每年导致约375，000人死亡。转化生长因子β(TGFβ)决定了胚胎发生过程中的细胞命运和分化，在几种类型的恶性肿瘤中具有重要作用。
规范的TGFβ-Smad信号通路取决于I型TGFβ受体(TβRI)的激酶活性，并涉及Smad2，Smad3和Smad4复合物的形成，这些复合物调节某些基因的转录，包括SERPINE1，Snail1和金属蛋白酶蛋白2(MMP2)。TβRI在其细胞外结构域被肿瘤坏死因子α转换酶(TACE / ADAM17)切割，导致由Smad蛋白介导的TGFβ介导的生长抑制作用的丧失。
已经发现某些非规范的TGFβ信号通路受E3连接酶肿瘤坏死因子受体相关因子6(TRAF6)的调节。该蛋白与TβRI结合，并在配体与受体结合时以受体激酶独立的方式被激活，促进 MAP 激酶 TGFβ 活化激酶 1 的激活。TRAF6通过K160上内体蛋白APPL1的K63连接多泛素化，促进磷脂酰肌醇-3'-激酶(PI3K)-AKT途径的激活，以响应胰岛素刺激，并且响应于通过PI3K复合物中调节亚基p85α的K63连接的多泛素化的TGFβ刺激。TRAF6还激活蛋白水解酶，即γ-分泌酶复合物中的TACE / ADAM17和presenilin 1，以释放TβRI的细胞内结构域(ICD)。在TRAF6泛素化K178后，TβRI-ICD进入细胞核，促进促侵袭基因和TGFBR1的转录。
最近表明，内体接合蛋白APPL1和APPL2与TβRI-ICD相关，增强TβRI-ICD对TGFβ刺激的核积累，通过MMP2/MMP9促进前列腺癌细胞体外侵袭性，与人前列腺癌的侵袭性呈强相关性。
此外，患者清除细胞肾细胞癌(ccRCC)细胞中TβRI-ICD的量已被证明与生存率低下相关。
TGFβ信号通路在肿瘤进展中具有双重和关键作用。在正常细胞和肿瘤发生的早期阶段，它通过抑制增殖和诱导细胞凋亡来充当肿瘤抑制因子。TGFβ通过下调MYC的表达和上调细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(包括p15)的表达来抑制多种细胞类型的增殖，包括上皮和内皮细胞，角质形成细胞和白细胞墨水4B和 p21。然而，在晚期癌症中，TGFβ通过诱导上皮 - 间充质转变，促进肿瘤侵袭和转移以及抑制免疫系统来促进肿瘤发生。
尽管有这些发现，但对TGFβ在有丝分裂中的作用知之甚少。有趣的是，TGFβ可以促进某些间充质细胞和癌细胞的增殖，但对生长刺激的机制知之甚少。作为增殖的刺激物，TGFβ诱导人肾成纤维细胞中成纤维细胞生长因子2的表达，以及胶质瘤和骨肉瘤细胞中血小板衍生的生长因子的表达。在正常的前列腺上皮细胞中，TGFβ通过抑制增殖和诱导细胞凋亡来充当生长抑制因子，而在前列腺癌细胞中，其对TGFβ诱导的生长停滞失去了敏感性，TGFβ可以促进肿瘤细胞生长。例如，TGFβ刺激前列腺癌细胞系TSU-Pr1中的细胞增殖，在DU145和PC-3细胞系中仅引起短暂的增殖抑制，而对LNCaP前列腺癌细胞的增殖没有影响。有趣的是，TGFBR1在几种癌症中的高表达，包括结直肠癌，胶质瘤，肺鳞癌，胰腺癌，胃腺癌和浸润性乳腺癌，已被证明与生存率低有关。
极光激酶A(AURKA)和B(AURKB)在许多肿瘤中过表达，包括乳腺癌，肺癌，胰腺癌，卵巢癌和前列腺瘤。AURKB是染色体乘客复合物(CPC)的一个组成部分，其中还含有内着丝粒蛋白(INCENP)，生存素和硼化素。AURKB 绑定到 INCENP 的保守 C 端 IN-box 区域，Thr-Ser-Ser(TSS)基序所在的位置，该基序由AURKB磷酸化，有助于AURKB激活和稳定复合物。
AURKB：INCENP复合物也被提出有利于反式中AURKB的自磷酸化，并且对AURKB晶体结构的研究揭示了其形式。
在相间期，CPC定位于异染色质中，并且在细胞进入有丝分裂后，组蛋白H3在Ser10(H3pS10)处的AURKB磷酸化促进CPC从染色体臂到内着丝粒的去除。在分析期开始时，CPC从染色体释放并重新定位到纺锤体中区，在那里形成AURKB的磷酸化梯度。在细胞分裂过程中，CPC靶向裂隙沟和中体。由于几种不同癌症类型中AURKB表达增加与预后不良之间存在关联，因此正在临床试验中测试几种AURKB抑制剂。
最近一个题为“泛素连接酶TRAF6和TGFβ I型受体与极光激酶B形成复合物，有助于癌细胞中的有丝分裂进展和细胞分裂”的研究：进行了微阵列分析，以在去势抵抗性前列腺癌(CRPC)细胞中寻找由APPL1/ 2蛋白调节的基因。研究了在没有外源性TGFβ的情况下，在10%FBS培养的癌细胞系中TβRI和TRAF6在有丝分裂中的作用。还研究了TRAF6在有丝分裂中泛素化AURKB的分子机制以及AURKB-TβRI复合物在癌细胞系和组织微阵列中的形成。
研究发现：在有丝分裂和细胞分裂过程中，AURKB-TβRI复合物在CRPC和KELLY神经母细胞瘤细胞的中体中形成。TRAF6诱导了K85和K87上AURKB的多泛素化，突出在AURKB表面以促进其活化。患者肿瘤组织切片中的AURKB-TβRI复合物与前列腺癌的恶性肿瘤相关。AURKB–TβRI 复合物可能成为有发生侵袭性 PC 风险的患者的预后生物标志物。
之前已经在癌细胞中确定了一种信号通路，其中TβRI以TRAF6依赖性方式经历蛋白水解裂解，产生TβRI-ICD，当TβRI被TRAF6在残基K178上多泛素化时进入细胞核。之前还报道了APPL1通过APPL1的C端与TβRI-ICD相互作用，并且复合物以TRAF6依赖性的方式通过微管易位到细胞核。一旦进入细胞核，TβRI-ICD通过与其启动子区域结合来诱导TGFBR1和其他基因的表达。在这份报告中，AURKB被鉴定为体外CRPC细胞中APPL1 / APPL2依赖性途径的靶基因。在有丝分裂进展过程中，TRAF6在CRPC细胞中被发现是自泛素化的，并且在AURKB的保守甘氨酸富环中，通过K85/87上的K63连接的多泛素化来促进AURKB激酶活性。此外，APPL1和TβRI-ICD在CRPC细胞中有丝分裂和细胞分裂期间与AURKB形成复合物。APPL1，TRAF6或TGFBR1的敲低抑制了CRPC细胞的增殖或存活，这表明它们是CRPC在体外生长所必需的。
根据目前的发现和以前的报告，故而提出TβRI-ICD与AURKB一起作用，以TRAF6依赖性的方式参与有丝分裂和细胞分裂的调节，TRAF6导致K85和K87上AURKB的多泛素化，如下所述。有丝分裂是一种非常复杂且高度受控的生物过程，其中极光激酶家族的成员已被证明是染色体分离所必需的。Aurora激酶家族成员AURKA，AURKB和AURKC具有控制正常细胞有丝分裂进展的关键功能，并且在几种形式的癌症中经常过度表达和失调，包括前列腺癌，导致疾病的进展。极光激酶的N端和C端结构域高度保守，当它们以非活动形式存在时，它们以封闭的形式折叠。Aurora激酶的N端结构域被认为对其亚细胞定位很重要。在极光激酶的激酶结构域的开始，具有与结合ATP的保守GKGK基序(图S3c，S3g)的富含甘氨酸的环;分子的这一部分是柔性的，并且与活化环紧密接触(图3k)。K106对于激活AURKB至关重要，该残基上的突变(K106R)导致AURKB失活。数据显示，当AURKB活跃时，AURKB激酶结构域开始时，TRAF6诱导的K85和K87上的K63连接多泛素化发生在癌细胞有丝分裂进展期间(图3)。AURKB的K85和K87暴露在表面上并与两个α-C螺旋和分子的活化环紧密接触(图3k和图S3g)。
图3，TRAF6介导了AURKB的K63连锁多泛素化。(a-b)PC-3U细胞用或不用TRAF6 siRNA处理，与双胸苷阻断同步，并在不同时间段(a)后通过免疫印迹(IB)进行分析，有或没有用诺考达唑孵育12小时(b)。(c)同步PC-3U细胞的裂解物用AURKB抗体免疫沉淀(IP)，然后用针对TβRI，APPL1和TRAF6的抗体进行免疫印迹。(d)用Flag-AURKB和HA标记的野生型(WT)或突变的泛素转染的同步PC-3U细胞的裂解物，使用Flag抗体进行免疫沉淀，然后使用HA抗体进行免疫印迹。箭头指向重免疫球蛋白链。(e)将PC-3U细胞与双胸苷阻断同步，释放到具有10%FBS的新鲜培养基中，在指定时间收获，然后进行体内泛素化测定。S 是饥饿 (f) 的缩写。使用或不用TRAF6 siRNA处理的同步PC-3U细胞的裂解物使用Flag抗体进行免疫沉淀，然后使用HA抗体进行免疫印迹。箭头指向重免疫球蛋白链。以平均值±SEM，N = 3 [学生的t检验，**p <0.01](g)用HA标记的WT泛素和标记的WT或突变体AURKB转染的同步PC-3U细胞的裂解物，使用Flag抗体进行免疫沉淀，然后使用HA兔抗体进行免疫印迹。数据表示为平均值±SEM，N=3 [学生的t检验，* p <0.05]。(h)用WT或突变体GFP-AURKB转染PC-3U细胞，然后用针对H3pS10的抗体进行免疫印迹。数据显示为平均值±SEM，N = 3 [学生的t检验，**p <0.01]。(i)用WT或突变GFP-AURKB转染PC-3U细胞，然后用TβRI(红色)染色。n=20， N=3， 数据表示为平均值±SEM [学生的 t 检验， ** p < 0.01， ***p < 0.001]。(j)用WT或突变体GFP-AURKB转染PC-3U细胞，然后用Hoechst 33342染色。N=3 [学生的 t 检验，* p < 0.05]。(k) AURKB激酶结构域的示意图。从 alphafold.ebi.ac.uk 下载人类AURKB的结构文件AF-Q96GD4-F1-model_V2pdb，并上传到EzMol界面2.1(英国伦敦帝国理工学院)进行可视化和描绘。活化环，α C螺旋(氨基酸残基110至131;alphaC'(aa 110至aa 115)和αC(aa 118至131))，K85和K87以及G84，G86，G98及其相应的侧残基分别以橙色，洋红色，红色和蓝色表示。请注意，K85和K87(红色)的侧链从激酶结构域中伸出。
图 S3。AURKB 和TbRI之间的共定位取决于 TRAF6 和突变体 AURKB 的特征。(a-b) 当 PC-3U 和 MEF 细胞中 TRAF6 表达降低时，免疫荧光显示 AURKB 和 TβRI 在有丝分裂期间的共定位减少。(c) TRAF6 泛素化的共有基序存在于几个物种的 AURKB 中。相同类型的氨基酸标记为 (*) 疏水性、(&) 极性、(X) 任何氨基酸残基。(K) 是受体赖氨酸残基。( d )用Flag标记的WT和突变体AURKB转染的PC-3U细胞的裂解物用Flag抗体免疫沉淀，然后用TRAF6抗体进行免疫印迹，如图所示。(e-f) 对免疫沉淀的 Flag-AURKB 或其突变体进行体外激酶测定。如图所示，Flag-AURKB 及其突变体的表达和等量加载由 Flag 免疫沉淀物或总细胞裂解物 (TCL) 的免疫印迹等分试样控制。通过磷光成像仪检测掺入的放射性。用考马斯亮蓝染色凝胶后检测到的磷酸化蛋白和总蛋白的迁移位置由箭头 (e) 显示。组蛋白 H3 用作底物，通过免疫印迹法检测 H3pS10 (f)。(g) 人类 AURKA 和 AURKB 结构域的结构。AURKA 和 AURKB 由一个控制蛋白质定位的 N 端结构域、一个包含激活环和降解盒 (D-box) 的大而保守的激酶结构域和一个短的 C 端结构域构成。AURKA 和 AURKB 还包含一个 KEN 基序和一个调节降解的 D-box 激活基序。在 AURKA 和 AURKB 之间，总氨基酸序列的同源性百分比为 57%。并且激酶结构域的同源性百分比被评估为 71%。注意 AURKB 激酶结构域开头富含甘氨酸的环中的 K85 和 K87。
AURKB结构在AURKB的活化回路中在T232上自磷酸化时采用活性激酶形成。对于AURKA，已经表明，当一个分子作为活性激酶而另一个分子作为底物时，催化结构域中的磷酸化发生在不对称的二聚体中。Elkins报道了二聚体AURKB反式活化的类似机制(Elkins JM，Santaguida S，Musacchio A et al.Crystal structure of human Aurora B in complex with INCENP and VX-680.J Med Chem. 2012; 55: 7841-7848)。INCENP与AURKB的N端结构域的结合以变构方式有助于诱导其作为激酶的活性构象，并且已经报道了类似的AURKC激活，而AURKA的变构激活涉及它与TPX2的结合。部分活性的AURKB接下来在保守的TSS基序中磷酸化INCENP，导致AURKB的完全活化。
这个研究数据表明，TRAF6诱导的K63连锁KURKB在K85和K87上的多泛素化可能有助于变构活化和稳定其活性形式的AURKB复合物形成(图3)，这一观点得到了研究发现的支持，即K85和K87的双重突变抑制了AURKB的激酶活性，并且由于变构诱导的3D结构，酶的泛素化可能导致它们的活化以及稳定它的主动构象。由于富含甘氨酸的环参与ATP结合，另一种可能性是K85和K87的突变扰乱ATP结合，从而抑制AURKB的激酶活性。然而， 两个赖氨酸残基的突变并没有阻止 AURKB 的自磷酸化 (图 S3e)， 这与 Bose 及其同事先前的出版物一致(Bose A，Sudevan S，Rao VJ et al.Haploinsufficient tumor suppressor Tip60 negatively regulates the oncogenic Aurora B kinase.J Biosci. 2019; 44: 147)，这表明这种可能性不太可能。此外，AURKB中受体赖氨酸K85和K87的突变不影响其内在激酶活性(图S3f)。AURKB的富含甘氨酸的序列是灵活的，并与激酶的催化位点相互作用。因此，该区域的泛素化可能会改变其构象，从而促进AURKB的激酶活性，如上所述。另一种可能性是，AURKB在K85和K87上的多泛素化促进其二聚化并促进T232上的自磷酸化，这已被证明发生在二聚体AURKB：INCENP复合物中的反式中。重要的是，TRAF6被发现是自泛素化的，这与其激活一致，在有丝分裂进展期间(图3e)，同时AURKB是活跃的，即活性TRAF6对AURKB有影响以调节癌细胞的增殖。
通过共聚焦成像，研究发现APPL1和AURKB以及AURKB和TβRI在有丝分裂和细胞分裂过程中在中体中共定位。AURKB和TβRI的共同定位依赖于TRAF6(图S3a-b)。此外，通过共免疫沉淀，AURKB被证明与APPL1，TβRI和TRAF6相互作用(图3c)。AURKB被发现与APPL1的所有三个结构域结合(图1m)，而TβRI与APPL1的C端结合。在有丝分裂进展和细胞分裂过程中，这些相互作用可能是动态的，并且随着时间的推移，这些复合物的确切组成仍有待确定。然而，我们的数据表明，AURKB和TRAF6在有丝分裂进展过程中结合有助于AURKB活性，并且在晚期端粒和细胞分裂过程中APPL1，AURKB和TβRI定位于中体。此外，TβRI定位到中体依赖于AURKB的K85和K87上的K63连锁多泛素化，这表明TβRI与泛素化的AURKB相关(图6)。
图1，APPL1和2促进AURKB，BIRC5，CDCA8和KIF2C表达。(a) 将人前列腺癌PC-3U细胞转染为对照或1号APPL1和APPL2 siRNA。从细胞中提取RNA，并进行微阵列分析。(b)qRT-PCR分析图a所示的用或不用1号APPL1和APPL2 siRNA处理的细胞的基因。通过表达siRNA抗性构建体克服了siRNA的抑制作用;N = 4，数据显示为平均值±SEM [学生的 t 检验， * p < 0.05， ** p < 0.01， ***p < 0.001]。(c)PC-3U细胞与双胸苷阻断同步，并用1号APPL1和APPL2 siRNA处理。在不同时间释放细胞并制备细胞裂解物，并进行免疫印迹。(d)将PC-3U细胞转染有或没有1号APPL1和APPL2 siRNA，与诺考达唑一起孵育12小时，并通过免疫印迹进行分析。(e) 免疫荧光和共聚焦成像显示 AURKB(绿色)和 APPL1(红色)在端粒期和细胞分裂过程中的共定位。(f-k)面板 e 的两个 Z 堆叠图像的正交视图(XY、XZ 和 YZ)。(g， j)XZ 视图。(h， k)YZ 视图。比例尺，20μm.(l)APPL1蛋白和突变体的示意图。(m)用HA-AURKB和不同的APPL1结构域短暂转染的PC-3U细胞同步，然后用抗HA抗体进行免疫沉淀，并使用GFP抗体进行免疫印迹。非转染(NT)。
图6，TβRI-ICD信号通路及其参与有丝分裂进展的示意图。TβRI通过TACE / ADAM17和presenilin 1在活化的γ - 分泌酶复合物中经历蛋白水解裂解的非规范途径产生细胞内结构域(TβRI-ICD)。TβRI-ICD的核易位需要内体蛋白APPL1 / 2和完整的微管。在细胞核中，TβRI-ICD与转录共激活剂p300形成复合物，并促进促侵袭基因TGFBR1，MMP2 / MMP9以及AURKB和BIRC5(编码生存素)的表达。在细胞分裂过程中，TβRI-ICD和APPL1与AURKB形成复合物。TRAF6促进有丝分裂期间K85和K87上K63连接的AURKB多泛素化，其与TβRI-ICD一起是正常细胞分裂所必需的。
早期的研究表明，在人雄激素依赖性前列腺癌细胞系LNCaP中敲低AURKB不会影响肿瘤细胞的存活。相反，在更具侵袭性的雄激素依赖性PC3细胞系中敲低AURKB，导致体外凋亡并减少体内异种移植裸鼠模型中的肿瘤生长，提示 AURKB 在雄激素依赖性前列腺癌细胞中的重要作用。之前的一项研究描述了CRPC中与AURKB相关的肿瘤促进和促生存作用(Chieffi P,Cozzolino L,Kisslinger A等Aurora B的表达与前列腺癌恶性肿瘤直接相关，并影响前列腺细胞增殖。前列腺. 2006; 66：326-333)。这一结果，以及目前APPL1-TβRΙ-ICD途径控制AURKB表达并且TβRΙ与AURKB相互作用的发现，支持了TβRI部分通过其在细胞分裂和细胞分裂中的作用促进细胞增殖的观点。因此，正常上皮细胞中由规范TβRI-Smad信号通路转导的生长抑制作用，与改研究报道的 TβRI-ICD 在有丝分裂进展和细胞分裂过程中与 AURKB 复合物中的作用不同。TGFBR1的敲低导致癌细胞多核化的观察结果(图2e)强调了TβRI在癌细胞分裂中的功能作用。
图2，TβRI在有丝分裂期间与AURKB共定位。(a-c)免疫荧光实验显示，在人前列腺癌(PC-3U)(a)和人神经母细胞瘤(KELLY)(b)细胞的有丝分裂过程中，AURKB(绿色)和TβRI(V22，红色)以及TβRI(V22，绿色)和β微管蛋白(红色)在整个PC-3U有丝分裂(c)中共同定位。比例尺，20μm.(d)在冰上处理PC-3U细胞30分钟后，TβRI和AURKB的共定位降低。(e)敲低TGFBR1后计数多核细胞。以平均值表示的数据±SEM，N=3 [学生的 t 检验，*p < 0.05]。比例尺，20 μm.(f)基因集富集分析(GSEA)根据其与TGFBR1表达的相关性进行排名，产生34个显着富集的基因集(调整的p值≤0.05，并使用Benjamini-Hochberg程序调整p值)。脊图显示了核心富集基因的相关系数的分布，即对基因集富集贡献最大的基因。基因集按归一化富集评分排序。颜色表示调整后的 p 值。(g)标志性有丝分裂纺锤体(左)和G2 /M检查点(右)基因集的GSEA图显示它们与TGFBR1相关基因有很强的相关性。上图显示了基因集基因在所有基因的排名列表中的相关系数和位置，下图显示了运行富集评分。
AURKB在各种癌症中经常过度表达，包括前列腺癌。有丝分裂的错误可导致基因组不稳定，这是肿瘤发生的一个重要标志。如前所述，Aurora激酶参与有丝分裂的多个步骤，包括中心体成熟，双极纺锤体组装，染色体凝聚，对齐和细胞分裂。由于它们在调节有丝分裂方面的特殊作用，它们是癌症治疗的靶标候选者，抑制剂正在临床试验中进行测试。较高的AURKB表达也表明前列腺癌的患者生存率较差且更具侵袭性(图4a-b)。此外，在前列腺癌患者中，TGFBR1表达与有丝分裂纺锤体和G2 / M检查点高度相关(图2f-g)。此外，AURKA和AURKB在神经内分泌型CRPC中的表达高于CRPC腺癌(图4c)，与神经内分泌型CRPC患者的预后不良一致。总之，数据支持这样一种观点，即AURKB和TβRI在细胞有丝分裂和细胞分裂过程中形成功能复合物以参与细胞增殖，并且TRAF6诱导的AURKB泛素化起重要作用，因为AURKB K85 / 87R突变体没有将TβRI招募到中体(图3i)。
图4 AURKB的表达与不同癌症的预后不良相关。(a) Kaplan-Meier 图说明了 AURKB 在前列腺癌、ccRCC 或肺腺癌中低表达与高表达的患者生存的影响。代表性图像来自人类蛋白质图谱，基于TCGA泛癌图谱数据库的数据。(b)TCGA中原发性前列腺肿瘤中AURKB的表达在格里森组之间有所不同[学生的t检验，***p<0.001]。肿瘤根据其格里森评分进行分组。(c) AURKA和AURKB在CRPC-NE和CRPC-Adeno中的表达[曼恩-惠特尼U检验，***p <0.001]。(d) AURKB和TGFBR1在CRPC-NE和CRPC-腺素中的表达均相关。皮尔逊相关性分析用于数据分析。
综上所述，该研究中提出的研究结果证明了TβRI在调节癌细胞增殖方面以前未知的功能，即当细胞进入有丝分裂时通过与AURKB的相互作用。该功能与众所周知的TβRI的功能明显不同，TβRI通过规范的Smad信号通路作为转录反应的上游调节剂，以响应TGFβ。TRAF6，它与TβRI有关，导致 AURKB 在特定残基上的多泛素化 (K85/87)，从而导致 H3pS10 测量的 AURKB 活性(图 6)。鉴定TβRI-AURKB复合物在癌细胞有丝分裂和细胞分裂中的关键功能，为开发依赖于该途径的侵袭性癌症的生物标志物提供了基础。
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