首次证明：小片段的透明质酸在肥胖个体中增加，并通过TLR介导的先天免疫细胞激活导致低度炎症
2022/8/4 15:30:02 生物密探
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在过去的几十年中，对透明质酸(HA)的组织动力学的研究：透明质酸(HA)是细胞外基质(ECM)中最丰富的非硫酸糖胺聚糖(GAG)，揭示了了解其在健康和疾病中的作用的重要线索。
首先，已知HA在ECM的结构和组织受损的几种病理条件下升高，例如关节疾病，肝纤维化，糖尿病，心肌损伤和某些类型的癌症。测量其循环水平被用作监测组织损伤的生物标志物，例如，HA的血浆总含量在不同的算法中用于预测肝纤维化。
其次，根据其分子大小归因于不同的功能性质。具体而言，HA作为高分子量(HMW)聚合物的存在(>103kDa)可防止组织脱水和结构性压迫性损伤，并已被证明具有抗炎、抗血管生成和免疫抑制作用。相反，低分子量(LMW)物种(<500 kDa)已被证明可诱导促炎细胞因子、趋化因子和生长因子的表达，并参与癌症进展。
通过与特异性细胞膜受体(如其犬酸糖蛋白细胞粘附分子CD44或淋巴管内皮HA受体-1(LYVE-1))的直接相互作用以及与Toll样受体(TLR)2和4的间接相互作用，HA分子激活细胞信号传导级联反应并调节细胞对组织损伤的反应。稳态HA周转由三种不同的多通跨膜HA合成酶(HAS1，2和3)和三种HA降解酶或透明质酸酶(HYAL1，2和3)控制。组织病理状况可能改变HA代谢，导致酶[16]和非酶电路(依赖于活性氧(ROS)的酶和非酶电路产生小的HA片段，活性氧能够将HA分子分解成较低分子量的GAG链。
在肥胖症中，体重增加期间脂肪组织的急剧扩张会破坏组织功能和结构稳态，因为它最初会改变局部氧气供应，从而诱导细胞应激过程，炎症和ECM成分的严重失调。这种情况导致脂肪组织衍生分子大量外流到循环中，并导致肥胖衍生代谢并发症(即胰岛素抵抗、心血管疾病和非酒精性脂肪性肝病)的发展。LMW HA分子循环水平升高与肥胖症之间的关联问题尚未得到充分解决，很少有研究证明，在2型糖尿病患者中，胰岛素抵抗与血清和HA组织积累之间存在密切关系，后者是由于重要的胰腺组织损伤。
肥胖症(这需要脂肪组织失调的扩张)是否会导致LMW HA分子的血浆增加？这可以作为损伤相关分子模式(DAMPs)，触发人类白细胞的促炎反应，并导致肥胖个体中低度炎症的发展。 7月27日发表在《国际肥胖杂志》一文题为“Small fragments of hyaluronan are increased in individuals with obesity and contribute to low-grade inflammation through TLR-mediated activation of innate immune cells”的研究，得出结论：
1、全身性炎症的患者特征和标志物
C反应蛋白(CRP)和促炎细胞因子(如IL-6，TNF-α，MCP-1，IL-8和IL-7)的血浆水平升高证实了肥胖个体中存在炎症状态(图1A和表2)。重要的是，发现BMI与循环水平之间有很强的正相关，即IL-6，MCP-1，IL-8和抗炎细胞因子IL-1ra和IL-10。全身炎症与循环单核细胞数量的增加(图1B)和白细胞活化的明显迹象有关，如图1C所示。主要发生在来自肥胖个体的新分离的PBMC中，与对照组相比，其促炎细胞因子(IL-1β，MCP-1，IL-8和IL-6)的表达水平显着更高(图1C)。与CT相比，来自OB的PMN表现出上调的IL-1β水平，MCP-1和IL-8没有变化。
图1：肥胖患者的全身性低度炎症，PBMC活化和LMW HA血浆水平升高。
表2 通过多重xMAP技术分析对照组参与者(CT，BMI<29.9)和肥胖个体(OB，BMI>29.9)的细胞因子的血浆水平
2、肥胖患者血浆LMW HA水平升高
3、HA对健康白细胞的大小依赖性炎症作用
4、肥胖调节白细胞中HA受体的表达并改变其对LMW-HA的促炎反应
5、LMW HA通过PBMC和THP-1单核细胞中的NF-κB依赖性信号传导上调促炎标志物
6、肥胖脂肪组织过度表达透明质酸合酶-1(HAS-1)和IL-1β诱导其表达
本研究首次证明肥胖患者显示LMW HA片段的循环水平增加，而对照组参与者和肥胖个体之间的血浆HA分子总含量保持不变。这一结果促使作者研究了内脏脂肪组织作为肥胖症中循环HA小分子的主要来源。在这方面，在炎症的小鼠模型中，LMW HA的积累被归因于HA酶代谢改变的存在和活性氧(ROS)的非酶降解增加，活性氧能够促进组织HA解聚成小片段。该研究的结果与肥胖内脏脂肪组织中同时发生的这两种解除管制的生物学机制的组合相容。关于HA代谢周转，HAS1在肥胖个体中具有统计学意义的上调，HAS2和HA3或HA降解酶没有相关的基因表达变化，在之前的微阵列公共数据中得到证实。重要的是，在肥胖脂肪组织中，HAS1转录本水平被发现是14.34倍的变化上调(P = 0.0024)，是对照组参与者和肥胖个体之间所有显着差异表达基因中观察到的最高改变基因表达(加入号GSE71415下的基因表达综合)。尽管目前发表的数据有限，但最近的研究也强调了HAS1在代谢炎症中的作用，因为其活性是由高葡萄糖水平和细胞因子诱导的，以产生具有促炎特性的特殊类型的细胞周围透明质酸皮毛。在此背景下，临床前研究表明，肥胖小鼠肌肉中HA的积累导致胰岛素抵抗的发展，并且使用透明质酸酶或HA合成抑制剂的治疗方法显示代谢结果得到改善，并减少脂肪组织肥大和炎症。研究结果表明，HAS1基因表达可能被促炎细胞因子IL-1β上调，肥胖患者在脂肪组织和血浆LMW HA中表现出HAS1 mRNA水平升高，这支持了透明质酸合成增加与肥胖炎症状态密切相关的观点。尽管有这些确凿的证据，但不能排除通过ROS介导的直接裂解产生HA小片段的非酶促生成，因为自由氧自由基在脂肪团扩张过程中过度产生，并可能导致血浆中LMW HA水平升高，这是在本研究中尚未解决的问题，需要进一步研究。 除脂肪组织外，肝脏是肥胖患者通常患有ECM紊乱的另一个器官，也可能导致血浆LMW HA含量。肝细胞中的脂肪堆积激活了ECM重塑过程，导致肥胖来源的非酒精性肝病，新近更好地定义为代谢相关性脂肪肝病(MAFLD)。在这项研究中，70%的肥胖患者在超声检查后显示肝脂肪变性，但是，这项研究结果表明，LMW HA水平升高与是否存在肝脂肪变性无关，肝脂肪变性指向脂肪组织是LMW HA的主要来源。 众所周知，肥胖的内脏脂肪组织在全身炎症状态中起主要作用，通过所谓的脂肪因子的不平衡释放，以及游离脂肪酸和DAMP进入循环，改变肥胖个体的免疫稳态。这项研究结果证实了肥胖患者全身性低度炎症的状态，因为它们表现出更高的循环单核细胞计数和参与炎症的经典分子的血浆水平增加，即白细胞介素，趋化因子，生长因子VEGF和TNFα。在细胞水平上，研究发现肥胖在新分离的PBMC和PMN中都会引发激活的促炎状态。这种白细胞行为在以前的出版物中也观察到，并证实血液白细胞也有助于肥胖个体慢性低度炎症的整体状态。 关于HA分子对血液白细胞影响的研究结果支持了HA片段在炎症反应中的功能作用取决于其分子大小的一般观点。研究证实了先前的发现，表明HA的小片段对白细胞具有促炎作用。具体而言，研究发现PBMC对LMW HA分子浓度的增加特别有反应性，而PMN对LPS和LMW HA都没有反应性。当PMN被IMW HA刺激时，仅观察到显着的抗炎作用，这一发现支持了不同大小的HA分子物种的相反生物学作用。在这个问题上，普遍的共识是将抗炎特性归因于HMW HA分子，范围>106kDa和促炎作用对这些HA聚合物<500 kDa。关于<500 kDa分子的这种独特的尺寸依赖性效应的数据与其他已发表的研究一致，这些研究表明，HA可以通过更复杂的机制发挥其生物学作用，而不仅仅是大小问题。事实上，HA作用取决于细胞类型等因素，流体或固体组织中的病理生理学背景，重要的是，所涉及的HA受体，它们的聚类以及它们与其他细胞表面分子作为选择素的相互作用。影响血液白细胞体内行为的LMW HA浓度的相关范围是另一个值得进一步研究的方面。在体外实验中，高剂量的LMW HA(50-200μg/ ml)显示出功能相关性，而较低剂量的100 pg / ml仅显示出NFκB活化而没有基因表达变化的证据(数据未显示)。该研究的局限性之一是白细胞测定的体外模型不能捕获体内发生的所有微环境方面。因此，使用较低浓度的LMW HA没有观察到细胞因子基因表达的变化。 正如已经表明的，在个体队列中，发现规范HA受体(CD44)以及TLRs 2和4由PBMC和PMN表达。肥胖PMN中CD44水平较高可能符合先前发表的数据，该数据显示HA-CD44相互作用是白细胞从血流运入发炎组织的主要机制和肝微vas系统内PMN募集的全身炎症。事实上，CD44已发现在非酒精性脂肪性肝炎发展中起关键作用，这是MAFLD的肝脏并发症，与肥胖密切相关。然而，目前尚不清楚HA片段通过与CD44的相互作用对血液白细胞行为的确切影响，需要在肥胖的情况下进一步研究。另一方面，已经表明TLRs 2和4在对HA片段的炎症反应中起着至关重要的作用。肥胖诱导TLR2基因在PBMC和PMN中的表达显着增加，而TLR4 mRNA水平保持不变。先前研究，2型糖尿病患者的单核细胞中TLR2和TLR4增加，重要的是，HA分子以及其他一些组织损伤的相关分子(HMGB1和HSP61)与这些受体共同免疫沉淀，并且可能通过TLR / NF-κB依赖性途径与其活化有关。大量研究证明，非感染性有害的内源性分子可能通过激活这些先天免疫受体而引发炎症状态。该研究已经证明LMW HA激活人PBMC和THP-1细胞中的NF-κB依赖性途径，从而充当危险警报分子，并表明在TLRs激活中具有重要作用及其对低度炎症的贡献。有趣的是，LMW HA没有对肥胖白细胞产生进一步的促炎作用，这表明小分子透明质酸在肥胖进展的早期发挥其促炎作用。 总而言之，该研究首次证明肥胖患者血浆中LMW HA片段的循环水平增加。研究还提供了额外的证据，支持这些小的HA片段(15-40 kDa)作为血液白细胞中DAMP分子的作用。具体而言，在PBMC中通过TLR / NF-κB信号传导诱导促炎基因的表达，LMW HA可能是低度炎症状态发展的早期贡献者，这是与肥胖相关的进一步代谢并发症的前奏。
参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41366-022-01187-z
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