T细胞免疫对于COVID-19疫苗的长期保护可能至关重要
2022/8/26 9:48:37 生物密探
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在创纪录的时间内开发多种COVID-19疫苗是一项重大的生物医学成就，但疫苗保护的机制免疫相关性仍有待确定。大多数关于COVID-19疫苗的研究都集中在中和抗体(NAb)反应上，很少强调细胞免疫。然而，越来越多的数据表明，T细胞反应在疫苗保护中起着重要作用，可以预防严重的COVID-19疾病，特别是针对部分逃避NAbs识别的病毒变异。这些见解对使用当前的COVID-19疫苗以及开发针对COVID-19和其他传染病的下一代疫苗具有重要意义。
保护性免疫可以通过疫苗接种或感染诱导，并由适应性免疫系统的两个臂介导：由抗体和记忆B细胞介导的体液免疫，以及包括辅助性CD4 T细胞和细胞毒性CD8 T细胞在内的细胞免疫。抗体通过结合病毒和防止病毒进入宿主细胞来阻断感染，并且是许多疫苗的保护相关因素。对于严重急性呼吸系统综合征冠状病毒-2(SARS-CoV-2)，如果抗体以足够高的浓度存在，则可以预防感染的获得，如猕猴的免疫球蛋白G(IgG)转移研究所证明的那样(K. McMahan等人，Nature 590，630(2021))。
记忆T细胞可以提供重要的额外保护性免疫层。由于T细胞在进入宿主细胞之前不会识别感染病毒，因此T细胞的保护机制与抗体不同。例如，T细胞不能阻止宿主细胞最初被感染，但它们可以在感染发生后迅速做出反应，以限制病毒的复制和传播。因此，T细胞免疫可能不会阻止感染的获得。然而，新出现的证据支持SARS-CoV-2特异性T细胞免疫在预防严重疾病方面的关键作用。
来自疫苗接种或感染的SARS-CoV-2的免疫记忆可以通过多种机制保护宿主。如果病毒破坏了上呼吸道的NAb防御，如果免疫机制阻止病毒扩散到下呼吸道并控制病毒在肺部的复制，仍然可以介导对严重疾病的保护。这种保护可能涉及抗体，但T细胞非常适合通过消除病毒感染的细胞来限制病毒复制。因此，尽管理想的疫苗可以防止感染的获得，但在初始感染后快速有效地起作用的免疫反应可以防止进展为严重疾病。事实上，即使对于具有出色和持久功效的疫苗，如麻疹疫苗，临床保护也可以通过快速控制病毒在受感染细胞中的复制和预防疾病进展来介导(N. Sundell et al.， Euro Surveill. 24， 1900114 (2019))。 对于SARS-CoV-2，疫苗接种有四个主要目标：防止感染;预防传播;预防严重疾病;和预防长期Covid。 当疫苗最初推出时，免疫接种后早期的高NAb滴度导致人们希望疫苗能够在很大程度上阻止感染和传播。然而，出现了两个问题，质疑这些目标是否仍然可以用目前的疫苗实现。在信使RNA(mRNA)疫苗接种后几周在免疫高峰期观察到的高NAb滴度迅速而显着地减弱，通常在4至6个月内。26型腺病毒(Ad26)载体疫苗接种后的NAb滴度随着时间的推移更持久，但在较低水平时达到峰值(A. Y. Collier et al.， N. Engl. J. Med. 385， 2010 (2021))。提供持久保护免受感染和传播所需的血清NAb浓度尚不清楚，但对于目前高传染性的SARS-CoV-2变体，可能要高得多。
此外，SARS-CoV-2变体(如Omicron)显示出增加的传播性和NAb反应的大量逃逸，这两者都降低了疫苗诱导的NAb阻断感染的能力。抗体水平下降和病毒变异的出现相结合，现在迫使重新调整对当前COVID-19疫苗的期望。对感染获得的保护作用似乎是短暂的，并且对Omicron的限制，即使在第三和第四个mRNA疫苗加强剂之后。相比之下，在其他方面健康的个体中，对严重疾病的保护在很大程度上得到了维持。例如，在Omicron激增期间来自南非的数据显示，即使没有高滴度NAbs，BNT162b2和Ad26.COV2.S疫苗仍然提供强大的住院保护。 这些数据表明，其他机制可以预防严重疾病。
免疫系统的多层有助于免疫记忆和对病毒的保护性免疫。由B细胞产生的抗体反应在两波中产生。短寿命的浆细胞通常在不进入生发中心(GC)的情况下产生，并且能够快速产生高滴度的低质量抗体。第二组B细胞进入GC，在那里它们经历体细胞超突变和亲和力成熟以产生更高质量的抗体。长寿命的浆细胞从GC中出现并迁移到骨髓，在那里它们产生高质量的，亲和成熟的抗体。GC的另一个输出是记忆B细胞池，高质量抗体序列的细胞存储单元。这些细胞持续存在，并且在再感染(或加强疫苗接种)后，可以迅速转化为浆细胞以产生新的抗体并接种新的GC以重新启动抗体亲和力成熟。对于COVID-19疫苗，尽管血清抗体滴度迅速下降，但记忆B细胞具有高度持久性，并且可能有助于与记忆T细胞一起防止疾病。
T细胞识别与人白细胞抗原(HLA)I类或II类分子复合物呈现在细胞表面的短肽。在识别HLA分子呈现的同源肽后，记忆T细胞可以迅速阐述效应器功能，以抑制病毒复制，限制感染并防止宿主内的扩散。例如，CD8 T细胞直接杀死受感染的细胞并产生抗病毒细胞因子，以及将额外的免疫细胞招募到感染部位的炎症分子。CD4 T细胞有助于免疫的各个方面，包括支持GC中的B细胞反应;一些CD4 T细胞也可以具有类似于CD8 T细胞的直接抗病毒特性。一旦产生，记忆T细胞可以在人类中稳定地维持数十年，并且SARS-CoV-2特异性记忆T细胞在接种疫苗或感染后持久存在。
由于抗体和T细胞识别病毒并通过不同的机制促进保护，因此病毒突变对免疫逃逸的影响是明显的。NAbs识别病毒蛋白上的构象表位，并且通常通过阻断病毒外套蛋白与宿主细胞进入受体的结合来介导其作用。在SARS-CoV-2的情况下，NAbs与刺突蛋白受体结合结构域(RBD)和N端结构域(NTD)结合，阻断与宿主受体血管紧张素转换酶2(ACE-2)的接触。棘突RBD和NTD的突变可以显着影响抗体结合。来自抗体的免疫压力可能驱动刺突蛋白的进化，导致疫苗接种或感染诱导的NAbs对新病毒变体的不完全中和。同样，多种治疗性单克隆抗体对当前的SARS-CoV-2变体也失去了疗效。
相比之下，T细胞识别短的，8至15个氨基酸的线性肽，这些肽不限于大多数突变发生的尖峰RBD和NTD结构域。结果，T细胞反应对诸如Omicron之类的变体保持基本完整，其中>80%的T细胞表位在变体之间保守。此外，如果发生从T细胞表位逸出，HLA肽表现的差异表明，导致一个人从T细胞免疫中逃脱的突变不太可能在另一个人中这样做。总体而言，新兴的病毒变异对抗体中和有很大影响，但到目前为止对T细胞反应的影响很小。
有什么证据表明记忆T细胞有助于对SARS-CoV-2的保护性免疫？
在经历COVID-19的B细胞缺乏症癌症患者中，CD8 T细胞反应与较轻的疾病相关(E. M. Bange et al., Nat. Med. 27, 1280 (2021))。猕猴的CD8 T细胞耗竭研究表明CD8 T细胞对保护免受SARS-CoV-2挑战的贡献。此外，尽管Omicron NAb滴度适中，但针对猕猴实验性Omicron挑战的疫苗失败与缺乏Omicron特异性CD8 T细胞有关(A. Chandrashekar et al., Cell 185, 1549 (2022))。此外，在没有高NAb滴度的情况下，对严重疾病的强大保护表明T细胞反应的作用。由Omicron亚变体驱动的SARS-CoV-2感染激增，这些亚变体在很大程度上逃脱了NAb反应，但住院，重症监护病房入院和死亡率并没有成比例地增加。感染和严重疾病之间的脱节表明群体免疫水平很高，其中可能包括体液和细胞免疫。总之，这些观察结果支持细胞免疫，特别是CD8 T细胞反应在促进疫苗预防严重COVID-19方面的作用。此外，CD8 T细胞对变体的耐久性和反应性表明它们与预防针对日益逃避NAb的病毒变异的严重疾病有关。
一个关键问题是如何使用COVID-19疫苗优化T细胞免疫力。使用当前的mRNA或基于载体的疫苗增强应该会增加尖峰特异性细胞免疫，但需要更好地了解哪些T细胞亚群可以预防疾病。在下一代疫苗中添加其他免疫原，如SARS-CoV-2核衣壳或膜蛋白，或保守区域，代表了另一种扩大细胞免疫的策略。这些方法也可能有助于开发泛β冠状病毒疫苗。疫苗诱导的记忆性T细胞是否在粘膜进入部位建立长期住所以获得持久保护也很重要。
另一个知识差距是，与目前的疫苗加强剂相比，更新的加强疫苗是否会提高临床疗效。最近的临床数据表明，与基于祖先峰值的疫苗相比，使用表达祖先和Omicron BA.1峰值的双价mRNA疫苗进行增强导致Omicron BA.1 NAb滴度高出不到两倍。这些更新的疫苗尚未报告T细胞反应。适度增加的 NAb 滴度对于预防 Omicron 感染的临床相关性尚不清楚。
未来的研究应确定T细胞有助于疫苗功效的确切机制，包括粘膜驻留T细胞的作用，最佳记忆T细胞分化状态以及SARS-CoV-2从T细胞免疫中逃脱的作用(如果有的话)。T细胞反应应包括在保护的免疫相关性研究中。此外，未来的研究应确定监测T细胞反应的最佳方法。更深入地了解T细胞免疫在预防SARS-CoV-2感染和疾病方面的作用，应为改善现有疫苗的使用和下一代疫苗的开发奠定基础。
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