【Science】TGF-β和BMP途径的协调激活促进自噬,并限制对乙酰氨基酚中毒后的肝损伤
2022/9/1 7:58:00 生物密探

    

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     细胞因子的转化生长因子β(TGF-β)超家族由约33个成员组成，其中大多数可分为两大类，TGF-βs/激活素(TGF-β/Activins)和骨形态发生蛋白(BMP)。这些配体通过诱导专用效应子SMAD蛋白的磷酸化向细胞核发出信号。TGF-β/Activins诱导SMAD2和SMAD3的磷酸化和活化，而BMP诱导SMAD1，SMAD5和SMAD8(SMAD1/5/8)的磷酸化和活化，从而建立了两个信号系统。这些活化的SMAD与SMAD4形成复合物，并易位到细胞核，在那里它们调节基因表达。SMAD6 和 SMAD7 可用作系统的负反馈稳压器。与SMAD依赖的“规范”途径并行，TGF-β超家族配体也可以激活SMAD依赖性“非规范”途径。 TGF-β和BMP信号传导系统的几种配体已涉及肝脏病理生理学的各个方面，与肝脏发育、体内平衡和病理生理学有关。根据其原位生物利用度和活化，发育阶段和组织环境发挥保护或有害功能。TGF-β在肝纤维化模型和人肝硬化，肝癌，酒精损伤和病毒性肝炎中增加。BMP信号传导已被赋予刺激肝铁代谢的关键作用，通过促进编码铁调素的基因的表达，一种限制膳食铁吸收的肽激素。BMP信号传导在肝纤维化中的作用是复杂的。BMP7具有抗纤维化活性，但BMP9具有促纤维化活性。抑制TGF-β信号传导增强部分肝切除术模型中的肝脏再生，而BMP信号传导的作用是有争议的。相关的细胞因子TGF-β和BMP在肝损伤期间发挥保护作用或有害作用，这取决于特定的配体和损伤的类型。 对乙酰氨基酚(也称为APAP或扑热息痛)是一种众所周知的镇痛和解热药物。然而，在西方世界它也是因为慢性药物施用或过量，导致急性肝功能衰竭，重症监护病房住院和肝移植的主要原因。研究已经强调了TGF-β信号传导在APAP诱导的肝损伤后肝脏再生的负面影响，通过促进肝细胞衰老和细胞凋亡。到目前为止，BMP途径与APAP病理生理学之间的唯一联系是APAP诱导的BMP信号传导抑制，从而减少铁调素的产生，从而导致肝脏铁负荷，导致肝毒性。 Stavropoulos等人探索了肝细胞解码和整合TGF-βs和激活素(TGF-β/Activin)和BMP的损伤诱导信号传导的机制。绘制了对乙酰氨基酚(APAP)在携带TGF-β/Activin信号传导的荧光报告基因和BMP信号传导的荧光报告基因的双报告基因中肝损伤期间通路激活的时空模式。 研究发现：APAP中毒诱导两个报告基因在组织损伤区域附近的细胞区域中的表达，这表明自噬增加并划定了健康和受伤组织之间的边界。通过过表达抑制剂Smad7抑制TGF-β超家族信号传导加剧了急性肝组织病理学，但最终加速了组织恢复。转录组学分析将自噬确定为肝细胞中TGF-β1和BMP4刺激的过程，其中编码自噬起始限速因子的Trp53inp2是诱导程度最高的自噬相关基因。总的来说，这些发现说明了TGF-β超家族信号传导系统的功能互连性，涉及TGF-β/ Activin和BMP途径在APAP诱导的肝毒性下平衡组织修复和再生过程的协调激活，并强调了与靶向该信号系统治疗肝脏疾病相关的机会和潜在风险。 从前瞻性来看，这些发现将进一步加强对TGF-β超家族信号传导在肝脏病理生理学中的作用的理解，并有助于开发新的治疗干预措施。

     文献来源：1.https://www.science.org/doi/10.1126/scisignal.abn4395

    

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