多态微生物：癌症的新标志
2022/10/27 9:46:23 生物密探
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2000年，道格拉斯·哈纳汉和罗伯特·温伯格发表了开创性的论文“癌症的标志”，概念化了六个核心规则，这些规则协调了正常细胞向恶性细胞的多步骤转化。20多年后，在第三次更新“癌症的标志：新维度”中，这六个原始标志已经扩展到14个(图1)，最新增加了四个新的新兴标志和使能特征，解锁了表型可塑性，非突变表观遗传重编程，衰老细胞和多态微生物。
图1癌症的标志多态微生物的加入反映了人们越来越认识到，复杂的微生物生态系统(或“微生物组”)——包括与人体共生相关的细菌、真菌和病毒——对癌症发病机制有深远的影响。现在的证据表明，微生物组在肿瘤发生、癌症分化和恶性进展中起着重要作用。此外，微生物组与其他已建立的癌症标志直接相互作用，无论是正面的还是负面的，例如肿瘤炎症，避免免疫破坏，基因组不稳定和抗癌治疗的耐药性。这种综合作用的最重要证据来自对胃肠道(肠道微生物组)内微生物的研究，这是最广泛的特征区域。然而，最近人们越来越认识到多态微生物在其他组织/器官中的作用，包括其他粘膜表面和/或与外部环境(例如皮肤，泌尿生殖道和肺)接触的粘膜微生物，以及生活在肿瘤内的组织/器官(肿瘤内微生物组)。
肠道微生物组人体估计含有约4×1013微生物，其累积微生物基因组 - 或“宏基因组” - 超过人类基因组>100倍。超过97%的微生物组由结肠中的细菌组成，高密度被认为驱动了大多数已知的微生物免疫调节作用。越来越多的证据表明，肠道内的多形性微生物在癌症的发病机制中起着关键作用，从肿瘤发生到确定抗癌治疗的疗效。利用粪便微生物群移植(FMTs)从结直肠癌患者到易患结肠癌的受体小鼠的功能研究已经建立了一个原则，即微生物既具有肿瘤促进特性，又具有癌症保护特性。此外，由感染或抗生素给药引起的肠道微生物群的扰动或生态失调一直与结肠及其他部位的致癌作用有关。尽管这种关系有明确的描述，但估计的~1012地球上独特的微生物物种，只有11种被确定为直接的人类致癌物(肿瘤霜);例如，一些大肠杆菌菌株产生一种有效的DNA烷基化剂，大肠杆菌蛋白，与结直肠癌有关。更典型的是，肠道微生物是“同谋”，不能独立引起致癌，但会促进其他癌症标志。脆弱拟杆菌产生毒素，这些毒素与结肠上皮细胞表面结合，刺激增殖信号传导(癌症标志;图 1)推动结肠癌的发展。此外，细菌可能在“驾驶员 - 乘客”关系中协同作用，以触发和维持致癌作用;在这个例子中，B. fragilis(“驱动”)促进肿瘤发生，导致结肠微环境的重塑，允许机会性共生细菌，如没食子裂链球菌(“乘客”)主导并进一步减弱致癌进化。肠道微生物对全身免疫影响的临床前和临床证据非常普遍。肠道微生物组已被证明对适应性和先天性免疫系统都有广泛的影响，导致表达与产生肿瘤促进和肿瘤拮抗免疫微环境相关的多种趋化因子和细胞因子。同样，个体患者的独特微生物组调节其他癌症标志，例如引发肿瘤炎症，逃避适应性免疫破坏，以及对抗癌治疗[例如，免疫检查点抑制剂(ICIs)]的反应，从而深入了解调节作为潜在的抗癌治疗策略。
肠道微生物组的调节许多不同的方法 - 包括益生元，益生菌，活生物治疗产品(LBP)，FMT和饮食干预 - 作为微生物群调节策略正在癌症中研究。尽管有大量的临床前证据表明其对癌症有益，但微生物群调节方法的转化尚未转化为商业疗法。然而，有令人鼓舞的迹象表明，这种情况可能正在改变。现在已经出现了一些概念验证临床研究，证明了FMT，LBP和饮食调整在增强癌症治疗疗效方面的潜力，主要集中在ICI上。研究表明，在先前使用ICI治疗期间进展的治疗反应性患者捐赠的FMT后，能够在黑色素瘤患者中恢复ICI的疗效。在受试者中观察到反应率(30-40%)的显着变异性，并且需要进一步的机械理解。LBPs通常由单个纯化的细菌菌株或协同细菌的联盟组成，也显示出抗癌潜力 - 例如，施用CBM588，由丁酸梭状芽胞杆菌(一种产生丁酸盐的厌氧孢子形成细菌)组成，显着增强了接受双重ICI治疗的转移性肾细胞癌患者的临床结果。与安慰剂相比，主动治疗组的患者注意到显着的代谢组和趋化因子变化，为潜在机制提供了线索。另一种由百日咳肠球菌(MRx0518)组成的低腰痛，正在对多种癌症进行临床研究，也证明了治疗初治癌症患者发生了显着的基因和宏基因变化。最后，饮食改变，如增加高纤维饮食的摄入量，也被证明可以改善黑色素瘤的ICI治疗反应，无论是在临床前还是在临床上。这些研究共同为接受ICI的癌症患者提供微生物群调节的潜在可行性提供了有趣的见解。
超越肠道所有暴露于外部环境的组织和器官都由不同的微生物定植。基于性别，年龄和环境等多种因素，这些位置存在的微生物群发生了相当大的变化。与肠道不同，肠道中微生物群和宿主之间的共生关系被更清楚地界定，微生物群在癌症中的正常和致病作用仍在出现。然而，越来越多的证据表明，组织特异性微生物组(例如，在阴道中)存在微生物，这些微生物可能有助于癌症的发展或预防癌症。肿瘤微环境(TME)的表征一直检测到基质，免疫细胞和癌细胞中存在微生物。直到最近，这种环境中的低微生物生物量对分析提出了重大挑战。估计值各不相同，但汇总证据表明，TME内每约147个癌细胞中存在约一个细菌细胞。现在已经鉴定出500多种不同的细菌种类，并且所分析的每种肿瘤类型都显示出独特而不同于其他的模式，这可能有助于阐明一些更难以表征的癌症亚型(例如，未知原发性癌症)。研究表明，肿瘤内微生物群可以调节免疫表型，促进转移，并确定对抗癌治疗的反应。然而，需要进一步的工作来更普遍地证实这些发现。
对癌症治疗的影响随着多形性微生物作为新的癌症标志的出现，有机会将微生物组的分析和靶向整合到精确的癌症护理中。对肠道、粘膜表面和肿瘤中微生物群的分析正在揭示关于微生物、人类和癌症之间复杂关系的新发现。癌症微生物组的系统表征为改善癌症检测和提高癌症治疗的潜在疗效提供了机会，例如ICI。一些临床研究表明，通过多种机制调节微生物群是晚期癌症患者的可行和可行的治疗方法。然而，需要进一步的研究来证明在更广泛的癌症亚型中的临床效用，并提供对效应器作用的进一步深入研究。
总之，多态微生物在癌症如何发展、进展和对治疗的反应方面具有潜在的工具性和准自变量。其作为一种新的和有利的癌症标志，反映了人们对微生物在癌症中发挥的重要作用的理解和认识。更深入的理解可能有助于改善癌症护理周期的每个阶段，从预防到晚期疾病的治疗。
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