棕色脂肪有望解决肥胖和一系列相关疾病
2022/11/4 11:01:28 生物密探
生物密探 iSpyBio
关于我们
这是一群热爱生物学的志愿者们发起的一个有趣有温度的订阅号，我们将以“探讨科学前沿，探索生物奥秘”为方向，分享最新科学前沿资讯科普(不仅限于生物学、医药、生物微观世界和生物安全)、行业大咖讲座和行业创业竞赛、行业竞技/留学资讯等。
我们是真理的发掘者和搬运工。无论你是从事生物相关的研究人员，还是对生物科普探秘感兴趣的跨行群体，都欢迎关注我们，与我们一起探索生物的奥秘!
肥胖导致多种疾病。“燃烧”脂肪已成为数百万人痴迷的事情。
但并非所有脂肪都是平等的。根据一些研究人员的说法，激活一种特定的脂肪可以减少与高血压、2 型糖尿病和过量胆固醇相关的危害。尽管研究人员早就知道这种所谓的“棕色脂肪”会产生热量，但最近的发现，到目前为止主要是在小鼠身上，已经使人们更加了解它在改善健康和保健方面的潜在作用。“在小鼠的遗传模型和介入模型中，棕色脂肪的激活可以防止肥胖，棕色脂肪的消融可以促进肥胖，”纽约洛克菲勒大学研究新陈代谢和肥胖的Paul Cohen说。
白色脂肪组织簇在我们的腹部周围和皮肤下，储存我们在日常活动中不会消耗的额外热量。结果：大量超重和肥胖的人 - 根据疾病控制和预防中心的数据，美国42%的成年人，棕色脂肪中的线粒体主要位于颈部、肾脏、锁骨和脊髓附近，分解血糖和脂肪分子以产生调节体温的热量。我们在白色脂肪库中也有“米色”脂肪细胞，它们在寒冷的情况下表现得像棕色脂肪。中央家庭供暖的出现，或者仅仅穿上毛衣的行为，否定了棕色脂肪的自然活动。
研究人员正在探索如何将丰富的白色脂肪转化为稀少的棕色脂肪，在彩色扫描电子显微照片中，毛细血管围绕着这些脂肪，希望利用棕色脂肪的保护作用。图片来源：ScienceSource/S.Cinti教授。
科恩说，研究人员最初认为激活棕色脂肪主要有助于人们减肥，就像在老鼠身上一样。然而，最近，一些研究人员开始相信，针对棕色脂肪可以帮助改善代谢健康 - 即使一个人的体重保持不变。
但怀疑论者指出，棕色脂肪的好处仍未得到证实，迄今为止在人类身上的工作主要是联想性的，而不是因果关系。没有大规模的前瞻性临床试验可以长期追踪棕色脂肪活化的影响，只有较小的试验来探索短时间激活棕色脂肪的效果。“我看到了摘要中的陈述或关于棕色脂肪巨大治疗潜力的讨论”，加拿大多伦多西奈山医院内分泌学家兼医学教授丹尼尔德鲁克说。他补充说，到目前为止，这些说法尚未得到证实。
激活脂肪
对棕色脂肪的潜力充满热情的研究人员研究当人们处于比平时更冷的环境中时会发生什么；他们探索如何将丰富的白色脂肪转化为稀缺的棕色脂肪，并热衷于利用棕色脂肪的保护作用。方法可能有所不同，但都希望利用棕色脂肪来改善人类健康。“在过去的10年里，这个领域已经发生了变化，”马萨诸塞州波士顿Dana Farber癌症中心的细胞生物学家Shingo Kajimura说。“显然，棕色脂肪参与的远不止加热。
Kajimura领导了一项2019年的研究，该研究涉及33名健康年轻男性(平均年龄为23岁)，根据PET / CT扫描测量，他们的棕色脂肪活动量不同。首先，研究人员在正常室温下测量了棕色脂肪的活性。根据这些措施，他们将17名研究对象归类为具有高棕色脂肪活性，另外16名具有低棕色脂肪活性。然后，他们将每个人暴露在较冷的温度(19°C或66°F)下两个小时，以进一步激活他们的棕色脂肪。
寒冷暴露后的血清测试显示，棕色脂肪活性水平较高的人血液中支链氨基酸 (BCAA) 的数量减少;支链氨基酸与肥胖和 2 型糖尿病的发病率增加有关。更活跃的棕色脂肪在它们在体内循环并造成伤害之前分解了更多的支链氨基酸。
在实验的另一部分，研究人员对小鼠进行了基因改造，使其具有有缺陷的棕色脂肪，并将其与具有正常棕色脂肪的小鼠进行了比较。与人类一样，棕色脂肪活性较高的小鼠循环支链氨基酸的数量减少。根据Kajimura的说法，结果表明棕色脂肪可以用来保护代谢健康。
关键转型
由于相对于白色脂肪组织，棕色脂肪稀缺，其他研究人员正试图使用例如CRISPR基因编辑技术将白色脂肪变成棕色。马萨诸塞州剑桥市哈佛大学乔斯林糖尿病中心的细胞和分子生物学家Yu-Hua Tseng说：“将白色脂肪转化为棕色脂肪为治疗肥胖和相关疾病提供了一个非常令人兴奋的机会“”，Tseng说。
2020年，Tseng及其同事使用CRISPR将棕色脂肪表达的基因称为UCP1添加到含有白色脂肪的细胞培养物中。编辑后的化合物在细胞培养中发展出棕色脂肪特性，通过UCP1 mRNA增加6，000倍，UCP1蛋白增加20倍以及线粒体活性增强来衡量，这表明这些细胞现在更有能力燃烧能量。
这些细胞在移植到小鼠体内后保持其棕色样状态。Tseng及其同事给这些小鼠喂食高脂肪饮食，并将它们的体重增加与其他注入未改变的白色脂肪细胞的小鼠进行比较。与具有白细胞的小鼠相比，具有棕色样细胞的小鼠体重增加显着减少 - 移植后4周平均体重增加3%(平均体重增加8%)。
除了对抗肥胖之外，人们还可以设想棕色脂肪的具体用途 - 例如，作为一种输液，保护心脏病发作患者免受频繁的后遗症，包括发展为2型糖尿病或心脏功能受损。2021年的一项研究发现，如果小鼠在心脏病发作后不久接受了预防性棕色脂肪输注，则喂食高脂肪饮食然后诱导心脏病发作的小鼠处理葡萄糖和剧烈运动的能力更好。更重要的是，与对照小鼠相比，那些接受棕色脂肪的小鼠没有经历冠状动脉疾病的常见警告信号：心脏左心室质量增加。
这些数据支持棕色脂肪的好处，根据研究的主要作者Kristin Stanford的说法，他是哥伦布俄亥俄州立大学Wexner医学中心的生理学家和细胞生物学家。“现在我们只需要弄清楚如何打开它，以增加棕色脂肪的有益效果，”她说。
人类潜能
尽管大多数研究都是在小鼠身上进行的，但有迹象表明，与棕色脂肪相关的方法可能对人类有效。作为去年发表的研究的一部分，Cohen及其同事报告说，较高的棕色脂肪活动与降低患高血压和冠状动脉疾病等疾病的风险之间存在关联，对肥胖人群特别有益。
目前还不可能快速、直接地测量棕色脂肪活性。像科恩这样的研究使用标准方法：他和他的团队将棕色脂肪活性的代理测量值(棕色脂肪中葡萄糖的摄取量)与患者电子健康记录中记录的其他健康指标相关联，例如，2型糖尿病，高胆固醇和脑血管疾病的证据。Cohen及其同事分析了在纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心收集的超过100，000份PET和CT扫描，以检测癌症是否以及在患者之间扩散的位置。这些扫描测量了全身的葡萄糖活性，以寻找癌细胞，癌细胞比其他细胞消耗更多的葡萄糖。然后，研究人员通过使用CT扫描分离出身体棕色脂肪区域(一般来说，在颈部周围的上半身)内的葡萄糖活性。
表现出活性棕色脂肪的 10% 的患者患高胆固醇、2 型糖尿病、冠状动脉疾病或脑血管疾病的几率明显低于其他人。与BMI较低但也有活化棕色脂肪的人相比，具有活化棕色脂肪且体重指数(BMI)大于30的患者患这些疾病的可能性较小。对于科恩来说，这意味着，尽管任何体重的人都可以从活化的棕色脂肪中受益，但体重较重的人可以在代谢健康方面获得最大的好处。
如果这些发现可以安全地转化为人类，那么潜在的好处是显而易见的。但研究人员在老鼠身上使用的技术，比如强制喂它们高脂肪饮食，显然不能在人身上完成。这可能不是唯一的障碍。“到目前为止，棕色脂肪的小动物生物学与人类生物学在生理重要性和药理学和安全激活它的能力方面都有很大不同，”西奈山的德鲁克说。
尝试使用药物来利用棕色脂肪的好处提供了重要的警告，并引发了潜在的安全问题。2020年，美国国立卫生研究院的研究人员报告说，用于建立频繁排尿的人膀胱容量的药物米拉贝隆(Myrbetriq)也增加了棕色脂肪的活性。这种药物与膀胱细胞结合以迫使膀胱肌肉放松和扩张，与刺激棕色脂肪的蛋白质结合，称为β3-AR受体。
研究人员招募了14名不同种族的女性，她们每天服用100毫克米拉贝隆 - 是FDA批准的膀胱控制剂量的两倍 - 持续四周。这些女性表现出更大的棕色脂肪活性和更好的血糖控制。但他们的血压显着上升，并且在四周内保持升高 - 这是米拉贝隆等药物的已知风险。德鲁克指出，即使一种完全安全的激活棕色脂肪的药物进入市场，它也必须与其他有效的2型糖尿病疗法竞争。
谨慎的注意事项
除了从小鼠到人类的转化挑战和药物安全问题外，测量棕色脂肪活性的行为仍然不精确。迄今为止的研究依赖于棕色脂肪组织中葡萄糖摄取的PET / CT图像，这是一种代理测量。但正如梶村2019年的研究表明，棕色脂肪也使用其他燃料，如支链氨基酸，这就是为什么在棕色脂肪活性强劲的人的血液中，这些氨基酸中残留的氨基酸较少。这意味着，如果某人的PET扫描显示没有葡萄糖摄取，官方读数可能会错误地表明没有棕色脂肪活动，而实际上他们的棕色脂肪正在使用不同的燃料。
即使是更准确的成像测试也会使人们暴露在辐射中。在一个完美的世界里，一个简单的血液测试可以准确地详细说明某人的棕色脂肪活动。沿着这些思路的早期临床前工作表明，血清RNA水平根据棕色脂肪活性而波动。但是没有广泛采用的棕色脂肪生物标志物存在。Cohen和Kajimura在2021年的一篇评论中指出，到目前为止，关于基因突变或某人的祖先如何影响其棕色脂肪活动的信息有限。
这一系列挑战继续助长德鲁克的怀疑。但他承认，这些障碍并非不可逾越。“科学家必须准备好只处理数据，”德鲁克说。“我会是第一个站在屋顶上或在Twitter上说，'哇，看看我们已经走了多远'的人。
文献来源：
1.https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2216435119
▼往期精彩回顾▼
多态微生物：癌症的新标志
听说过断尾的壁虎会长出来新的尾巴，听说过蝾螈可以再生他们的大脑吗？
COVID大流行期间的社会隔离和封锁导致抑郁症发病率上升
植物真的可以感知声音？【Science Signaling】IL-6信号传导介导创伤后骨关节炎的软骨退化和疼痛,且具有性别特异性【Science】TGF-β和BMP途径的协调激活促进自噬,并限制对乙酰氨基酚中毒后的肝损伤T细胞免疫对于COVID-19疫苗的长期保护可能至关重要
Science Advances|细胞表面SARS-CoV-2核衣壳蛋白调节先天性和适应性免疫
首次证明：小片段的透明质酸在肥胖个体中增加，并通过TLR介导的先天免疫细胞激活导致低度炎症蜜蜂的权衡?
【最新发现】泛素连接酶TRAF6和TGFβ I型受体与极光激酶B形成复合物，有助于癌细胞中的有丝分裂进展和细胞分裂
耗时30年的韦伯太空望远镜，近红外相机照片首次官宣
【最新发现】诺如病毒传播的一条新途径
【Nature】有史以来发现的最大细菌非常复杂
【最新研究】多做家务可以降低中风风险？
【生物密探第12期讲座回顾】重组抗体
【讲座回顾】膝骨关节炎手术治疗手段的优化-预临床模拟研究
【Nature新研究】 COVID-19 如何引发大规模炎症？
【讲座回顾】用于快速诊断和细胞分选的单细胞微流体
【讲座回顾】谈性，说“艾”——艾滋病离我们有多远
【讲座回顾】E-humanome - 用传感器监测人类周围、附近、身上和体内的环境
【讲座回顾】国际罕见病和基因疗法药物进展
【最新研究】阿尔茨海默病相关的基因在大脑免疫细胞中的作用
“知彼知己，早诊早智”2021脑健康宣传日活动圆满结束
【讲座回顾】利用大规模遗传数据确定导致心血管代谢疾病的遗传和可改变的风险因素
【生物密探中外讲座第三期回顾】白血病的基因组和表观遗传学
【生物密探中外讲座第二期回顾】中风精准预防: 从活体影像，血液动力学分析到人工智能
生物密探中外讲座回顾/第一期：人体可清除和不可清除的病毒
扫描关注我们探索生物奥秘微信:【iSpyBio】
点个在看 再走
源网页 http://weixin.100md.com
返回 生物密探 返回首页 返回百拇医药