猪会解决器官危机吗？动物到人类移植的未来
2022/11/25 13:28:06 生物密探
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今年，外科医生将第一批猪器官移植到人类接受者体内。
马里兰大学医学中心的一个团队于 2022 年 1 月首次将猪心脏移植到活人体内。Credit: University Of Maryland School Of Medicine/ZUMA
一月份，医生为因心脏衰竭还有几周生命的大卫·贝内特提供了从猪那里接受心脏的机会。他接受了，因为这是他最后的选择。1月7日，医生移植了经过基因改造的心脏，以便人体能够耐受。贝内特在他的身体关闭之前用他的新心脏存活了八周。在他死后，研究小组了解到移植的器官感染了一种未通过测试检测到的猪疱疹病毒。但即使是几周的时间对于放置在人类体内的动物器官来说也是很长的时间，称为异种移植。鉴于人类免疫系统在几分钟内开始攻击非转基因猪器官，其他异种移植研究人员对这项实验印象深刻。“病人活了两个月，这实际上超出了我的预期，”中国杭州启涵生物的生物工程师兼首席执行官杨鹿晗说。“我认为这是该领域的胜利。这只是今年成为新闻的几例异种移植病例之一。
许多研究人员预计，这些早期努力将很快导致在重症患者中进行异种移植的小型临床试验激增。支持者说，这些努力如果成功，可能有助于在数千名需要器官移植的人的名单上大放异彩，其中许多人将在等待期间死亡。6月，为解决越来越多的美国研究团队希望开始涉及异种移植的正式临床试验的问题。凭借数百只狒狒的数据，这些狒狒在接受猪器官或细胞(主要是心脏，肾脏和产生胰岛素的胰岛细胞)后存活了长达三年，科学家们试图说服机构官员异种移植已经准备好供人类使用。研究人员认为，需要进行临床试验来回答诸如使用的最佳猪类型以及如何确保动物不携带感染等问题。贝内特的移植和随后的死亡使公众对这个话题产生了前所未有的关注——但它也暴露了风险。
动物来源异种移植长期以来一直是移植外科医生的梦想，他们面临着合适器官的严重短缺。在1960年代，研究人员开始在人类身上测试黑猩猩和狒狒的器官，但收效甚微。猪可以提供更合理的器官来源，因为它们的大小和解剖结构更接近人类，并且已经大量生产用于农业。猪的器官甚至可能比人类器官有一些优势。手术可以提前安排，器官可以新鲜使用，而不是要求当基因相容的捐赠者死亡时，患者和手术团队随时可用。此外，外科医生可能不知道人类供体的疾病史或遗传易感性。“当我们筛选捐赠者时，我们会做一个小时，因为我们没有更长的时间，”波士顿马萨诸塞州总医院的传染病专家杰伊菲什曼说。他说，对于猪，“我们有机会进行人类不做的筛查”。
猪器官异种移植到人类的下一步直到 1990 年代初，猪器官还带来了一个大问题：人类免疫系统拒绝了它们。马萨诸塞州总医院的移植外科医生大卫·库珀(David Cooper)在发现时找到了解决方案。人类和其他灵长类动物的免疫系统主要对猪细胞表面的一种糖分子(称为α-Gal)作出反应。突变编码有助于制造糖的蛋白质的猪基因会阻止细胞产生α-Gal，从而使从这些修饰动物移植的器官在非人类灵长类动物中存活更长时间。2010年代基因编辑技术CRISPR-Cas9的出现为该领域提供了催化剂，不仅更容易修改参与α-Gal生产的基因，而且更容易修改许多其他可能有助于人体耐受猪器官的基因。几家公司正在开发具有不同修饰的猪器官;除了迄今为止进行的有限试验外，还没有一项被批准用于异种移植。贝内特移植中使用的猪由弗吉尼亚州布莱克斯堡的Revavicor公司制造，有十个基因改造。该公司改变了四个猪基因，其中一个有助于将猪器官生长到适合人体的大小，并添加了六个人类基因：四个抑制免疫反应，两个防止血液因炎症而凝固。
试验计划由于人类研究才刚刚开始，每种基因改造都只在非人类灵长类动物身上进行了测试和优化。目前还不清楚哪些修改(如果有的话)对于移植到人类体内至关重要。尽管存在差异，但一些研究小组表示，FDA要求他们提供更多关于猪器官在非人类灵长类动物中表现的数据。已发布指南称灵长类动物模型不足以确定猪器官对人类安全。移植到脑死亡的人身上可以提供中间步骤。纽约大学的外科医生罗伯特·蒙哥马利(Robert Montgomery)，他领导了今年植入肾脏的团队之一，正计划在申请涉及活体个体的临床试验之前，对脑死亡者进行更多移植。他的实验中使用的Revivicor猪只有一种基因改造，涉及α-Gal;FDA 于 2020 年 12 月批准了经过此更改的猪，用于人类消费和移植以外的一些医疗用途。蒙哥马利担心复杂的修改组合可能会产生不可预测的相互作用。
生物技术公司eGenesis设计了可以移植到人类体内的动物胰岛细胞。Credit: Ken Richardson for eGenesis
其他研究人员认为，在活人身上进行的试验将是确定身体在移植后几个月是否排斥器官的最佳方法。让脑死亡者长期维持生命可能被认为是不道德的，阿拉巴马大学伯明翰分校的移植外科医生Jayme Locke说，他领导了今年将肾脏移植到脑死亡者体内的另一个团队。Locke正在努力向FDA申请许可，以使用与贝内特心脏相同的Revivicor猪的肾脏开始临床试验。她的团队已经在联邦登记处列出了一项这样的试验，尽管它尚未获得批准，并且尚未开始招募20名将接受肾脏的患者。
其他组织，如产生胰岛素的胰岛细胞，可能根本不会引发太多的免疫反应，一组更简单的基因修饰可能就足够了，Hawthorne说。他的团队设计了一系列用于胰岛细胞生产的猪，这些猪缺乏α-Gal，并含有两个抑制人类免疫反应的额外基因。6月，他的团队报告说5移植的胰岛治愈了五只狒狒的糖尿病，这些狒狒在不需要胰岛素或免疫抑制药物的情况下存活了近两年。霍桑现在正计划对猪胰岛细胞进行临床试验，用于患有严重形式的1型糖尿病的人，这种糖尿病会导致血糖突然下降。他说，如果他的团队能够找到资金，如果获得批准，试验可以在一年内开始。其他研究小组此前发现，猪胰岛细胞似乎对人类是安全的。
防病猪监管机构对这项技术的最大担忧之一是猪中存在传染性疾病。目前尚不清楚这会带来多大的问题，但感染有几种方式可能导致问题。影响猪的疾病可以从移植的器官传播给人类。这种担忧导致启瀚生物今年早些时候在中国爆发非洲猪瘟后停止了异种移植工作。这促使杨和她的同事对一头对这种疾病有抵抗力的猪进行基因改造。描述他们工作的手稿目前正在审查中。然后是猪内源性逆转录病毒(PERV)，嵌入猪基因组中的病毒元素。这些不是从环境中拾取的，而是遗传病毒DNA的片段。它们对猪无害，但研究不同意它们是否可以从器官跳入人体细胞，以及它们是否可能对人或猪器官有害。“现在了解这是一个真正的担忧还是一个假设还为时过早，”杨说。尽管如此，为了看看是否有可能灭活这些病毒元件，马萨诸塞州波士顿哈佛医学院的杨和乔治·丘奇使用CRISPR对猪基因组中所有已知的PERV进行打乱：猪肾细胞系中共有62种修饰，这是基因编辑的记录。菲什曼说，即使摆脱PERV并防止已知的病原体也无法防止不熟悉的病毒造成严重破坏。仍然有未知的病原体可能来自猪。例如，患有异种移植肺的人可能能够感染一种只感染猪的呼吸道病毒。尽管这不太可能，但感染这两个物种的病毒可以在人体内重新组合以产生新的病原体，就像流感病毒在鸟类，蝙蝠和猪中一样。FDA建议，为了尽量减少公共卫生风险，猪器官只能移植到没有其他选择的人身上，并且手术可以显着改善其生活质量。该机构表示，它有长期患者监测的政策，并禁止有猪器官的人献血，因为存在疾病传播的风险。贝内特的心脏被发现藏有猪巨细胞病毒(CMV)，这是疱疹病毒家族的成员，通常感染猪，但目前尚不清楚该病毒是否杀死了贝内特。马里兰大学医学中心的研究员穆罕默德·莫休丁(Muhammad Mohiuddin)领导了报告贝内特手术的研究，他说没有证据表明病毒损害了心脏——他确信它没有扩散到贝内特身体的其他部位。他怀疑病人的器官已经被他的疾病或移植后发生的并发症(独立于猪病毒)所损害。尽管如此，仍不能排除病毒发挥了作用。Revivicor 已经测试了猪的 CMV RNA 以及其他病原体，并证明它们是干净的。Mohiuddin和其他人怀疑病毒潜伏在器官中，只有通过测试动物的抗体才能检测到。Revivicor表示，它已经开发了更敏感的CMV测试，但拒绝透露它筛选了多少病原体。Mohiuddin的团队获得了FDA的紧急许可，可以进行贝内特的移植手术，一旦他确定未来的猪没有病毒，他计划进行更多这样的手术。他说，医疗中心不断为他提供适合并愿意接受猪移植的患者，但他拒绝了他们。“在我们满足其他人之前，我必须满足自己，”他说。
试用类型Tector说，尽管心脏异种移植吸引了很多关注，但第一个进入临床试验的实体器官很可能是肾脏，因为它比许多其他器官更简单。对于更复杂的器官，eGenesis正在计划一个过渡步骤。在12到18个月内，它希望开始在类似于透析的设置中测试猪肝。三到六名濒临死亡的参与者将暂时连接到一个单独的猪肝上;他们的血液将通过器官排出，以清除肝衰竭期间积聚的有毒废物。柯蒂斯说，该公司还在研究幼年猪心脏，同样可以作为有心脏问题的儿童的桥梁，直到他们能够接受人类心脏移植。在六月的会议上，FDA官员列出了一份关于异种移植产品的担忧清单，包括器官的质量以及如何确保它们没有病原体。“我们必须回答很多问题，”Tector说。但是，他说，60-70%的Makana狒狒可以存活一年以上，猪肾功能正常，因此该公司已经准备好开始临床试验。它今年早些时候提交了FDA申请。菲什曼说，当试验开始时，最重要的是从每个参与者那里收集尽可能多的数据。
文献来源：
1.https://www.nature.com/articles/d41586-022-03794-2
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