【公开课预告】“合成致死”赛道上的“孤跑者” | 中科大附属肿瘤医院研究院叶足: 基于DNA损伤修复的肿瘤治疗研究
2022/12/8 10:28:54 生物密探
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人类苦于“杀敌一千，自损八百”的肿瘤经典疗法久矣。
舌癌根治性颈清术要破坏患者的胸锁乳突肌和副神经，导致患者术后余生无法耸肩抬臂；
头部放疗患者有一定概率患上放射性颌骨骨髓炎，甚至可能因为放射线而继发新的肿瘤；
化疗药物如顺铂、甲氨蝶呤等存在骨髓抑制，胃肠道不适以及器官损伤等副作用严重影响患者的生存质量。
究其原因就是这些疗法不够精准。
但这个概念让精准治疗成为了可能。
自1946年，Theodosius Dobzhansky发现并命名了“合成致死”效应以来。人们开始探索这个概念对于肿瘤治疗的深远影响。
合成致死(synthetic lethality)是指对于细胞中的两个基因，其中任何一个单独突变或者不发挥作用时，都不会导致细胞死亡，但两者同时突变或不能表达时，就会导致细胞死亡。
(粗箭头：表达增加。星形：突变。红色十字：药理抑制。活细胞被描绘成椭圆形，而不可见细胞被描绘为随机形状。)
如上图所示，在图a之中，单独敲除基因A或B或抑制基因A或B的蛋白产物又或者基因A的过度表达是不会杀伤肿瘤细胞的。
但是，在图b、c之中，细胞中基因B突变或者使用药物抑制基因B的突变蛋白质+基因A的过度表达或者突变＝合成致死。
正如《倚天屠龙记》之中“倚天剑”和“屠龙刀”双剑合璧之后便得绝世武功“九阴真经”。只要精准抓住两个肿瘤特异性体细胞突变或其产物，并将其抑制，就能精准打击想要消灭的肿瘤细胞而不损伤正常的组织细胞。既能使机体拥有“金钟罩”同时也可对肿瘤使出“摧心掌”。
在这个疗法之下，只有携带着突变基因的肿瘤细胞才会对疗法敏感。因此与肿瘤高频突变的具有合成致死性相互作用的基因相关的蛋白质产物将是一个极好的抗癌药物靶点。
唯一一种基于合成致死相互作用被批准用于临床的药物是PARP抑制剂，它用于治疗BRCA突变相关的癌症。是现在合成致死赛道上的“孤跑者”。其中奥拉帕利是全球首款获批上市的PARP抑制剂，已经成长为重磅炸弹，在2021年度全球收入高达23.48亿美元(同比+30%)，领跑合成致死赛道。
图片均来源于：O'Neil, N., Bailey, M. & Hieter, P. Synthetic lethality and cancer. Nat Rev Genet 18, 613–623 (2017). https://doi.org/10.1038/nrg.2017.47
演讲嘉宾
叶足
叶足，博士，中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)研究员，浙江省上消化道肿瘤防控与诊治重点实验室PI。2017-2022年在美国MD安德森癌症中心长期从事肿瘤发病机制研究和抗肿瘤药物筛选工作，在基于蛋白结构的高通量药物设计和筛选领域拥有较为丰富的研究经验，曾成功筛选并鉴定了多个分别针对PARG蛋白和GRB2蛋白的小分子抑制剂，并作为核心成员参与了人源化单抗PRL-3-Zumab的研发和临床试验工作。目前主要聚焦于：1. 基于多组学的胃癌分子分型，2. 胃癌的发生发展机制以及干扰策略研究，3. DNA损伤修复机制与抗肿瘤药物研发。
演讲内容预告:
1.DNA损伤修复简介
2.基于DNA损伤修复的抗肿瘤药物研发
3.临床抗肿瘤药物PARP抑制剂的优缺点
4.叶足老师课题组的研究：
A. 寻找对PAPR抑制剂响应的患者群体
B. 开发新型靶向药物
参与方式
日期：2022年12月11日
时间：北京时间16:00-17:00
直播平台：ZOOM
会议 ID: 879 1153 7922
会议链接:
https://us02web.zoom.us/j/87911537922
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