混合(天然/疫苗)免疫方法是否是增强免疫力的可复制方法？
2022/12/26 11:24:21 生物密探
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对严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)感染的免疫力是全球社会的一个重要问题。因此，确定这种免疫力的质量和持续时间是关键。但适应性免疫系统是复杂的，这些因素可能在自然免疫(通过感染获得)和疫苗产生的免疫力之间有所不同。此外，还有一个问题：在随后接种疫苗的具有自然免疫力的人中，会产生什么样的免疫力？这种“混合免疫”特别有趣，因为有一项显著的发现，即先前感染SARS-CoV-2的人对新冠肺炎疫苗产生了异常强大的免疫反应。免疫记忆是保护性免疫的来源。对SARS-CoV-2的自然免疫和疫苗产生的免疫是两种不同的保护途径。适应性免疫系统由三个主要分支组成：B细胞(抗体来源)、CD4+T细胞和CD8+T细胞。对于自然免疫，CD4+T细胞、CD8+T细胞，记忆B细胞和抗体对SARS-CoV-2的免疫记忆已经观察了8个多月，相对缓慢的下降，似乎在一年内部分稳定下来。对变异的天然免疫力与抗体识别度显著降低的变异[例如，B.1.351(β)、P.1(γ)、B.1.526(iota)和B.1.617]不太清楚;有证据表明此类变异株的再感染次数更多。针对大多数挥发性有机化合物的中和抗体活性降低，以获得自然免疫力和疫苗产生的免疫力。大多数挥发性有机化合物具有导致部分抗体逃逸的突变，这是逃避自然免疫的选择压力的证据。中和抗体对变异的效力降低的生物学相关性在疫苗临床试验和观察性研究中最为明显。以前感染的人接种疫苗后会发生什么？几项研究(包括Stamatatos等人和Reynolds等人的研究)中的观察结果表明，一种令人印象深刻的协同作用发生了——一种由自然免疫和疫苗产生的免疫结合产生的“混合活力免疫”(见图)。当SARS-CoV-2的天然免疫与疫苗产生的免疫相结合时，会产生比预期更大的免疫反应。
COVID-19疫苗的混合活力免疫。当不同的植物品系一起培育并且杂交种是一种更强壮的植物时，就会发生杂交活力。当自然免疫与疫苗产生的免疫相结合时，也会发生类似的事情，在记忆B细胞和CD4 T细胞以及更广泛的变异交叉保护的驱动下，抗体反应提高25至100倍。来源： N. DESAI/SCIENCE
混合免疫似乎既有B细胞成分，也有T细胞成分。关于抗体介导的抗VOCs免疫的一个重要问题是，中和抗体的减少是否是由于VOCs本身的低抗原性所致。也就是说，B细胞识别变异的刺突蛋白是否具有内在挑战性？答案是否定的。对B.1.351自然感染的研究表明，中和抗体对该变异株和祖先毒株的反应很强。此外，对之前感染非B.1.351 SARS-CoV-2的个体进行接种后，B.1.351的中和抗体比单独感染后高出~100倍，比单独接种后高出25倍，尽管疫苗和感染均未涉及B.1.351峰值。Stamatatos等人首先报道了这种增强的中和宽度，然后由多个小组证实。总体而言，先前SARS-CoV-2感染者接种疫苗后抗体反应的强度和广度是未预料到的。为什么会出现这种明显的中和广度？记忆B细胞是主要原因。它们有两个主要功能：一个是在再次感染同一病毒时产生相同的抗体，另一个是编码抗体突变库，即免疫变异的储备。这些不同的记忆B细胞是针对最初的感染而产生的，似乎是免疫系统对未来可能出现的病毒变体的抢先猜测。对于SARS-CoV-2的免疫，可以清楚地观察到这种出色的进化策略：相当大比例的记忆B细胞编码能够结合或中和VOCs的抗体，并且这些记忆B细胞的质量随着时间的推移而提高。因此，先前SARS-CoV-2感染者接种疫苗后，变异中和抗体的增加反映了对原始感染后产生的多种高质量记忆B细胞的回忆。产生不同的记忆B细胞需要T细胞。B细胞对感染或疫苗接种的反应是由称为生发中心的免疫显微解剖结构驱动的，生发中心依赖T细胞，由T滤泡辅助细胞(TFH)CD4+T细胞指导。因此，T细胞和B细胞协同工作，产生针对变体的抗体宽度。此外，T细胞在回忆阶段似乎很重要。记忆B细胞不主动产生抗体；它们是静止细胞，仅在再次感染或随后接种疫苗时合成抗体。与自然感染或单独接种疫苗相比，记忆B细胞在混合免疫中增加5至10倍。病毒特异性CD4+T细胞和TFH细胞似乎是SARS-CoV-2记忆B细胞的召回和扩增以及观察到的令人印象深刻的抗体滴度的关键驱动因素。抗体明显参与了对SARS-CoV-2再感染的保护，但证据也表明T细胞的贡献。在自然感染中，T细胞对SARS-CoV-2的反应非常广泛，大多数T细胞表位在VOCs中没有突变，表明T细胞对保护性免疫的贡献可能会被保留。大多数使用中的新冠肺炎疫苗由单一抗原spike组成，而SARS-CoV-2中存在25种不同的病毒蛋白。因此，与自然感染相比，当前新冠肺炎疫苗中CD4+和CD8+T细胞反应的表位宽度受到更多限制，而混合免疫包括棘突和非棘突T细胞记忆。值得注意的是，辉瑞公司/BioNTech和Moderna新冠肺炎信使RNA(mRNA)疫苗在一次免疫后，可显著提高先前感染者的峰值CD4+T细胞反应。接种两剂疫苗后，这些个体的T细胞反应差异更大。免疫系统通过成本效益威胁分析来治疗任何新的暴露 - 无论是感染还是疫苗接种 - 以产生和维持免疫记忆的大小。有资源承诺的决定：全身有更多的细胞和更多的蛋白质，可能持续几十年。尽管这些免疫学成本效益分析中涉及的所有计算都不清楚，但长期以来的经验法则是，反复暴露被认为是一种增加的威胁。因此，疫苗方案的成功分为两次或三次免疫。对反复暴露的增强反应显然在混合免疫中起作用，但事实并不是那么简单，因为对第二次暴露(感染后接种疫苗)的反应幅度远大于未感染个体的第二剂疫苗后。此外，对于既往感染者，对第二剂疫苗的反应微乎其微，这表明免疫平台期并不容易预测。此外，在一些SARS-CoV-2疫苗研究中，既往感染者包括无症状病例，也包括有症状的COVID-19病例。在两组中都观察到增强的疫苗免疫反应，表明混合免疫的程度与以前的COVID-19严重程度不成正比。总体而言，SARS-CoV-2的杂交免疫似乎非常强大。尽管增强的抗体应答依赖于记忆性T细胞，但主要观察到抗体应答的协同作用比接种后的T细胞应答更为明显。这种不一致需要更好地理解。混合天然/疫苗免疫方法是否是增强免疫力的可复制方法？用于预防带状疱疹的Shingrix疫苗用于先前感染过水痘带状疱疹病毒的人，其有效性令人印象深刻(约97%的有效性)，并且比单独的病毒感染引起更高的抗体反应。这些原则也适用于疫苗模式的组合。长期以来，人们一直观察到，在异源初免加强方案中组合两种不同类型的疫苗可以比单独使用任何一种方式引起更强的免疫反应 - 取决于它们的使用顺序和疫苗方式的组合 - 原因尚不清楚。这可能发生在 COVID-19 疫苗的组合中，例如 mRNA 和腺病毒载体，或 mRNA 和重组蛋白疫苗的组合。这些关于SARS-CoV-2免疫学的新发现令人惊喜，并有可能被用来产生对COVID-19和其他疾病的更好免疫力。
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