过年了，哪些脂质和脂蛋白对心血管有影响？你要知道
2023/1/13 14:27:01 生物密探
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心血管疾病是全球死亡的主要原因。脂质和脂蛋白通过其细胞合成、运输、组装、降解、氧化和血浆浓度对心血管疾病CVD的发生和进展有重大影响。哪些脂质和脂蛋白对心血管疾病有影响？作用机制是怎样的呢？太长不看版
增强心血管疾病的脂质是低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、脂蛋白(a)、TG、反式脂肪酸、磷脂酰胆碱和 溶血磷脂酸。对心血管疾病有条件影响的脂质是FA、HDL、PL和鞘脂。没有已知作用的脂质是硬脂酸或其他脂质，因为没有关于它们的明确信息。脂蛋白和TGs对CVD有重要影响，是目前治疗的靶点。LDL和oxLDL通过加重斑块，增强炎症和促进泡沫细胞形成来促进CVD。高密度脂蛋白具有保护功能，将胆固醇从血浆转运到肝脏，从而减少斑块的形成。降低CVD风险的建议首先旨在通过采取健康的生活方式来控制体重，酒精，吸烟和饮食来改善血浆分布。当这些建议还不够时，可以使用药物治疗来抵消脂质和脂蛋白对CVD的负面影响，主要集中在降低LDL，TGs或Lp(a)并提高HDL。
传统上，脂质根据其功能分类为“储存脂质”[例如，脂肪酸(FA)，TG和甾醇]和“结构脂质”[例如，磷脂(PL)，糖脂和神经酰胺]，因为脂质对于支持生物生命的各种生理过程至关重要。第三部分包括脂蛋白，根据其密度和大小分为五种类型：乳糜微粒、极低密度脂蛋白 (VLDL)、中密度脂蛋白 (IDL)、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白 。
由于脂质和脂蛋白的不平衡在CVD的发生和进展中起着重要作用，根据脂质和脂蛋白对CVD的机制影响，有必要对脂质进行分类，以便找到新的CVD预测和治疗方案。
建议将脂质和脂蛋白分为三类：脂质和脂蛋白(i)增强CVD，(ii)对CVD有条件影响，以及(iii)由于缺乏证据而对CVD没有已知影响(图1B)。这种分类符合当前的CVD处理指南，反映了当前影响CVD的脂质的机理知识，讨论了对生存至关重要但仅在改变浓度下才是病理性的主要脂质类别(图1A)。此外，高密度脂蛋白增加，低密度脂蛋白降低，TG 降低，是预防和治疗心血管疾病的常见治疗干预措施，因此与其他脂质亚类相比已被广泛研究。
图1(A)根据脂质功能对脂质进行分类。(B) 根据脂质作为增强剂在心血管疾病(CVD)发展中的作用进行分类，对CVD有条件影响或无已知影响。
增强心血管疾病的脂质和脂蛋白
低密度脂蛋白、VLDL、脂蛋白 (a) [Lp(a)]、TG、反式脂肪酸 (TFA)、磷脂酰胆碱和溶血磷脂酸 (LPA) 对血栓形成和动脉粥样硬化有强烈影响。
1.低密度脂蛋白、VLDL 和 Lp(a) 脂蛋白
高血浆浓度的低密度脂蛋白、VLDL、IDL 和 Lp(a)通过促进血栓和斑块形成来增强 CVD。天然低密度脂蛋白及其翻译后氧化形式oxLDL是动脉粥样硬化斑块发展的驱动因素。动脉粥样硬化病变内的巨噬细胞具有清除受体 (SR)，例如 SR-A1、CD36 和“凝集素样 oxLDL 受体-1”，可识别氧化特异性表位，例如 ApoB-100 修饰、胆固醇酯修饰和 oxLDL 上的 PL 氧化，并促进其摄取，但不能识别天然 LDL 。
低密度脂蛋白颗粒对氧化的敏感性取决于特定密度：小而致密的低密度脂蛋白颗粒比大颗粒更容易被氧化。迄今为止，体内LDL氧化的潜在机制尚不完全清楚；然而，有人认为LDL在促炎阶段时被氧化。
巨噬细胞吞噬的低密度脂蛋白和修饰的低密度脂蛋白通过脂质体酸脂肪酶转化为游离胆固醇，并通过乙酰辅酶A乙酰转移酶进一步转化为胆固醇酯，后者在内质网中转化为游离胆固醇，并通过胆固醇转运蛋白从细胞中输出出来。修饰的低密度脂蛋白的致动脉粥样硬化性源于其无法被巨噬细胞降解，从而导致泡沫细胞形成。oxLDL和LDL聚集体通过触发动脉壁炎性细胞因子和生长因子的分泌来加剧动脉粥样硬化。此外，oxLDL通过激活S-腺苷甲硫氨酸依赖性甲基转移酶引起不对称二甲基精氨酸的产生，其通过内皮一氧化氮合酶抑制减少一氧化氮的产生，从而恶化血管张力。LDL和oxLDL通过增强泡沫细胞形成，炎症和斑块形成来促进CVD(图2A)。
VLDL颗粒通过与内皮细胞和纤维蛋白上的VLDL受体相互作用促进细胞间白细胞迁移，帮助泡沫细胞形成，从而促进炎症。Lp(a) 的存在与低氧化脂质水平相结合会导致钙盐和磷酸盐沉积，导致斑块形成。Lp(a) 通过增加碱性磷酸酶活性并激活 p38 丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、糖原合酶激酶 3 β (GSK3β) 和无翼相关整合 (Wnt) 信号通路。
图 2(A) 低密度脂蛋白胆固醇 (LDL-C) 在心血管疾病 (CVD) 发展中的作用。如图所示，LDL-C 通过各种机制促进炎症、斑块形成和动脉粥样硬化。(B)甘油三酯在CVD发展中的作用。甘油三酯通过所述机制诱导炎症和泡沫细胞形成来增强CVD。(C)高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)在CVD发展中的作用。HDL-C运输胆固醇，防止其在斑块中积聚;作为抗炎分子;并防止泡沫泡孔的形成。
2.甘油 三 酯
高甘油三酯血症导致肝 TG 脂肪酶和糖基磷脂酰肌醇锚定的 HDL 结合蛋白 1 活性降低，从而导致肝脏对脂蛋白的改变摄取，从而增加血浆中 TG 的浓度 。富含TG的脂蛋白产生源自内皮细胞和巨噬细胞的炎症蛋白，含有单核细胞化学引诱蛋白-1、细胞间粘附分子-1(ICAM-1)、E-选择素、金属蛋白酶、血小板内皮细胞粘附分子-1和白细胞介素(IL)-6，它们通过活化B细胞的转录因子核因子κ-轻链增强子(NF-κB)和cAMP反应元件结合蛋白。富含TG的脂蛋白迁移到动脉壁并导致残余胆固醇辅助斑块的积累，而残余胆固醇残留在动脉粥样硬化性鼠疫中，引发泡沫细胞形成。TG 水平升高可激活内皮细胞产生羟基化亚油酸酯 9-羟基十八碳二烯酸 (HODE)和脂蛋白脂肪酶(LPL)脂解上调活性氧(ROS)、ICAM和肿瘤坏死因子-α(TNFα)的13-HODE，促进炎症反应、斑块形成和动脉粥样硬化。9-HODE 和 13-HODE 通过过氧化物酶体增殖物激活的受体和 FA 的表面受体与细胞相互作用，增强 CD36 作为致动脉粥样硬化 SR 的表达 。TG通过促进炎症分子(如9-HODE，13-HODE，ROS，ICAM和TNFα)的释放，引起沿动脉壁的炎症(图2B)。
3.反式脂肪酸
TFA 通过增加 IL-6、TNF 受体密度和单核细胞化学引诱蛋白-1 引起全身炎症，引起动脉粥样硬化。增加TFA摄入量通过增加可溶性ICAM-1引起内皮功能障碍，促进白细胞从血管向组织的迁移。TFA通过充当白细胞迁移的支架并促进内皮信号转导，刺激炎症来诱导血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)的释放。
4.PLs(磷脂酰胆碱)
磷脂酰胆碱导致泡沫细胞形成， 归因于巨噬细胞吸收游离胆固醇期间磷脂酰胆碱生物合成的增加。磷脂酰胆碱生物合成的增加维持了细胞中的游离胆固醇/磷脂酰胆碱比例，这是细胞存活的先决条件，并且是通过游离胆固醇激活胆碱-磷酸胞苷基转移酶。磷脂酰胆碱由肠道微生物代谢，产生的代谢物胆碱和甜菜碱上调巨噬细胞SR。胆碱和甜菜碱被肠道菌群代谢成三甲胺，然后通过肝黄素单加氧酶转化为三甲胺N-氧化物(TMAO)。TMAO水平与动脉粥样硬化斑块负荷之间存在剂量依赖性关系。高磷脂酰胆碱摄入量导致更高的TMAO产生，并导致终末期肾病患者的CVD风险。
5.溶血磷脂酸
LPA积聚在动脉粥样硬化斑块中，促进血小板活化和血栓形成，作为ICAM-1或VCAM-1以及I型或III型胶原蛋白的辅助因子。LPA 通过诱导早期生长反应因子-1 [43.]，通过与LPA受体-1和Ras同系物家族成员A(RhoA)/NF-κB途径相互作用，促进瓣膜间质细胞的矿化和成骨分化[44.].LPA通过刺激平滑肌细胞上的组织因子表达来促进CVD进展，导致大血管血栓形成[45.].LPA 通过激活 LPA 受体-3 和雷帕霉素信号通路的蛋白激酶 B/哺乳动物靶标来抑制自噬，导致心功能不全和肥大。
对CVD的发生和/或进展有条件影响的脂质和脂蛋白
该亚类的脂质对CVD有深远的影响；然而，该脂质亚类的积极影响是基于氧化、辅因子的存在和其他脂质的血浆浓度等因素的条件。以下描述了这些脂质对CVD的影响，以及否定其心脏保护作用的条件。
1.高密度脂蛋白
通过卵磷脂-胆固醇酰基转移酶对胆固醇进行酯化，以及通过细胞表面转运蛋白ATP结合盒G成员1将额外的细胞胆固醇转移到HDL以及SR-B1的作用，将新生的HDL颗粒重塑为成熟的HDL，对于预防动脉粥样硬化至关重要 (图2C)。脂质贫β-HDL颗粒通过反向胆固醇转运从巨噬细胞中去除丰富的胆固醇和氧低密度脂蛋白，否则将它们转化为具有原动脉粥样硬化作用的泡沫细胞。HDL 增加动脉粥样硬化保护信号分子一氧化氮的产生，该信号传导由 Src 和磷脂酰肌醇 3 激酶介导的信号传导以及 Akt 和 MAPK 信号传导触发。此外，HDL抑制氧低密度脂蛋白的形成，因为它含有具有抗氧化样活性的酶，如对氧磷酶和血小板活化因子乙酰水解酶。HDL通过降低炎性细胞因子IL-1β，IL-6和最小氧LDL的成骨活性，抑制平滑肌细胞转分化为成骨细胞来防止斑块形成。
血浆高密度脂蛋白水平高是由功能丧失SNP 对内皮型脂肪酶 G (LIPG) 的突变引起的 。HDL的功能随其组成而变化，例如PL或不饱和脂质含量的差异；酯化脂质的百分比;载脂蛋白 A-I (ApoA-I)、髓过氧化物酶和对氧代酶的炎症或糖基化;以及血脂水平的改变。氧化的货物分子、糖化 ApoA-I 和高葡萄糖会降低 HDL 颗粒的抗炎活性并促进 HDL 功能障碍。比较 HDL 相关分析物(如 ApoA-I、HDL 亚组分 HDL2 和 HDL3)的心血管风险预测潜力与 HDL 颗粒数 (HDL-P) 的结果是 HDL-P 成为事件事件的更好预测因子。因此，HDL功能，例如其促进细胞胆固醇外排和介导反向胆固醇转运的能力，对于降低患者的心血管风险至关重要(图2B)。
2.脂肪酸
多不饱和脂肪酸omega-3和omega-6在炎症方面具有反作用，omega-3可减少炎症，omega-6抵消omega-3的作用。来自鱼油的omega-3 FA，如“二十碳五烯酸”(EPA)和“二十二碳六烯酸”(DHA)，将血浆TG降低至50%，从而降低心血管风险。此外，omega-3 FAs改善内皮功能，降低血压，增加硝酸产生，改善血管舒张反应，并具有抗血栓形成作用。然而，临床试验和荟萃分析表明，EPA和DHA对心血管事件几乎没有保护作用和 omega-3 FA 导致透析前患者的脂质过氧化。这些对比鲜明的发现归因于低剂量，缺乏EPA和DHA的辅助因子，并且不针对高TG水平的患者。
此外，高亚油酸水平(omega-6 FA)与心血管事件风险降低7%有关。然而，已知 omega-6 FA 会促进 TNF 介导的内皮细胞损伤，导致内皮功能障碍，从而通过增强环氧合酶-2 表达来逆转 omega-3 FA 的抗炎作用，从而产生促炎微环境 。不同试验的汇编没有显示补充omega-6后CVD事件的风险降低或与心血管死亡率的关联。因此，omega-6 FAs对炎症、动脉粥样硬化和CVD的影响目前正在接受审查。
3.磷脂
体外研究表明，磷脂酰丝氨酸将微泡内化为内皮细胞，并通过下调IL-6，IL-8，前列腺素E的产生来调节凝血和炎症2和血管内皮生长因子。在体内已经表明，膳食PLs通过干扰肠腔中性甾醇吸收并下调胆汁酸和胆固醇分泌来降低肝脏脂质水平。体内翻译后氧化，导致氧化PLs的形成，增强巨噬细胞的摄取，引起促炎和促动脉粥样硬化作用。
4.鞘脂
体内研究表明，在心肌梗死的情况下，鞘氨醇-1-磷酸(S1P)/神经酰胺水平的降低导致细胞凋亡。S1P 通过与 SIP 受体 1-5 G 蛋白偶联受体结合，参与细胞存活和对凋亡、增殖、血管生成和细胞生长的抵抗力 。S1P 通过与 S1P3 受体和 Gα 亚基相互作用促进白细胞滚动，后者动员 P 选择素，使其能够协助单核细胞-血小板聚集体形成 。尽管S1P促进心脏保护细胞机制，但它们尚未被探索为转化CVD治疗选择。
对CVD的发生和进展有未知影响的脂质
由于现有文献中缺乏证据证明其对CVD风险或事件的影响，生物活性脂质(例如甘油单酯和甘油二酯，异戊醇脂质，硬脂酸，半乳糖脂，甾醇，糖脂和磺脂)被归入这一类，这意味着这些脂质对生物学功能至关重要，但对CVD的发生或进展没有已知影响。
LDL、VLDL、IDL、Lp(A)和TGs决定血浆胆固醇浓度，它们的不平衡会增强斑块的形成；TFA导致全身炎症；PLs，特别是磷脂酰胆碱，增强巨噬细胞上SRs的表达；LPA可增强血栓形成。因此，它们对增强CVD的发展具有累积影响(图3A)。
高密度脂蛋白的心脏保护特性是有条件的，并随着货物分子的氧化和胆固醇外排能力而变化。Omega-3 FAs最初被证明可以减少心血管疾病，但大规模的人体试验未能证明这些心脏保护作用。同样，PL表现出心脏保护特性，例如减少胆固醇分泌，但在氧化时会导致CVD增强结果。S1P引起尚未得到临床研究支持的心脏保护作用。虽然这些脂质亚类的某些特性表明对心血管健康有影响，但这尚未得到临床研究的证实(图3B)。
图 3(A) 脂质和脂蛋白在增强心血管疾病 (CVD) 中的累积影响。(B)脂质和脂蛋白对CVD有条件影响的累积影响。深蓝色：主要脂蛋白和脂质，通过导致炎症，内皮功能障碍或血栓形成而对CVD有条件影响;浅蓝色：对CVD有条件影响的中间分子;黄色：将以心血管事件结束的过程;橙色：对心血管疾病有直接影响的过程;黑色：由脂质和脂蛋白修饰的信号通路。
CVD风险的控制目前降低CVD风险的建议首先旨在通过采取健康的生活方式来控制体重，酒精，吸烟和饮食来改善血浆分布。当这些建议还不够时，可以使用药物治疗来抵消脂质和脂蛋白对CVD的负面影响，主要集中在降低LDL，TGs或Lp(a)并提高HDL。
一些试验表明，脂质和脂蛋白是特定饮食的目标，旨在降低心血管风险。他汀类药物目前是临床上最常用的降低LDL血浆浓度的药物，在临床试验中，它们显示出CVD事件的风险降低。临床上使用的药物，如依折麦布和胆汁酸螯合剂，通过增加胆固醇和胆汁酸的肠道吸收来降低LDL。依折麦布和他汀类药物的联合用药显示了CKD患者CVD事件的减少，欧洲心脏病学会推荐PCSK9与LDL受体结合，抑制其循环并导致LDL-C循环水平升高。因此，使用抗PCSK9的抗体和siRNA的方法显示LDL受体增加，随后LDL降低。只有两种抗PCSK9的完全单克隆抗体，即埃沃洛单抗和阿利罗库单抗，被批准用于临床。针对PCSK9使用siRNA的研究仍处于I期，但他们在降低LDL-C和CVD事件方面显示出了有希望的结果。
参考资料：
1.https://www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(22)00021-2
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